182475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-2 fenilglicin d-kámforszulfonsavval vizes közegben végzett rezolválására és a d-kámforszulfonsav rezolválószer visszanyerésére
3 182475 4 Találmányunk tárgya új eljárás a DL-2-fenilglicin d-kámforszulfonsavval vizes közegben végzett rezolválására és a d-kámforszulfonsav rezolváló szer visszanyerésére. A találmányunk szerinti eljárással a racém kiindulási anyag mindkét optikai antipódját ki lehet nyerni optikailag tiszta állapotban, és az eljárás lehetőséget biztosít arra is, hogy a rezolváló szert a rezolválási lépés után visszanyerjük és visszavezessük a rezolválási műveletbe. Az optikai antipódok kinyerése mellett az egyes frakciókban szennyezésként jelen levő kis mennyiségű racém kiindulási anyagot is el lehet távolítani oly módon, hogy az a rezolválási lépésbe visszavezethető legyen. Ennek az eljárás veszteségei csökkentése terén van nagy jelentősége. Ismeretes (3 972 860 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), hogy az L-2-fenilglicinből kiindulva mesterséges édesítő szert lehet előállítani. Nagyon fontos azonban az, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott L-2-fenilglicin optikailag tiszta legyen, mert ha csak kis mennyiségben is tartalmaz D-2-fenilglicint, akkor a termék erősen keserű ízt kap. A DL-2-fenilglicin a szakirodalomban ismert vegyület, előállítása történhet például az Organic Synthesis Collective Volume (Wiley, New York 1960) 3. kötet 84. oldalán leírt módszer szerint. A DL-2-fenilglicin bizonyos származékai sztereoszelektív módon átalakíthatok optikailag aktívakká, amelyek azután tovább alakíthatók optikailag aktív 2-fenilglicinné. így a 2 309 180 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint DL-2-fenilglicin észter-Schiff bázis, a 171 564 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint DL-2-amino-fenil-acetonitril, a T/19 371 számon közzétett Cl—1725 alapszámú magyar szabadalmi bejelentés szerint DL-2-fenilglicin észter-ortoészter elegy rezolválható borkősavval sztereoszelektív módon. D-2-fenilglicin előállítása érdekében L- borkősavat (ez a természetben előforduló borkősav), L-2-fenilglicin előállítása érdekében D-borkősavat (mesterségesen előállított, úgynevezett „szintetikus” borkősavat) kell alkalmazni. Bár az ilyen sztereoszelektív eljárások az elérhető kitermelés szempontjából nagyon kedvezőek, hiszen a racém kiindulási anyagban levőnél nagyobb mennyiségben lehet segítségükkel a kívánt antipódot kinyerni, az L-2-fenilglicin előállítására ezek az eljárások ipari méretekben mégsem alkalmasak, mert a rezolváló szerként felhasználandó szintetikus D- borkősav nehezen hozzáférhető. Optikailag aktív 2-fenilglicin előállítható a DL- 2-fenilglicin d-kámforszulfonsav rezolválása útján is. A Berichte, 41. kötet. 2071. oldalán leírt eljárás szerint 1 mól DL-2-fenilglicint 1 mól d-kámforszulfonsavval vizes közegben reagáltatnak, majd a keletkezett sót kiszűrik és többszöri átkristályosítás után lúgos kezeléssel D-2-fenilglicinné alakítják. Az anyalúg bepárlásával, majd lúgos kezelésével L-2-fenilglicint állítanak elő. A hozam a közlemény szerint is „nagyon alacsony” és az optikai tisztaság sem megfelelő, 70% körüli. Azonos mólarányú reakcióban a Journal of American Chemical Society 42. kötet 226. oldalán leírt eljárás szerint 26,6%-os nyeredékkel D-2-fenilglicint (optikai tisztaság nincs megadva) és 43,0—46,4%-os nyeredékkel 90—95%-os optikai tisztaságú L-2-fenilglicint állítanak elő. Az 1 455 710 sz. angol szabadalmi leírás szerint 1:1 mólarányban reagáltatnak racém 2-fenilglicint és racém kámforszulfonsavat. A keletkezett négy diasztereomer só elegyéből indukált kristályosítással nyerik ki először a D-2-fenilglicin-d-kámforszulfonsav-sót, majd a megfelelő L-2-fenilglicin-d-kámforszulfonsav-sóval történő beoltás után az L-2-fenilglicin-d-kámforszulfonsav-sót. Az eljárás hozama nagyon kicsi. Egy kristályosítással mindössze 15—20%. A kristályosítás megismétléséhez újból telített oldatot kell készíteni. Az elöntésre kerülő anyalúgokkal sok anyag megy veszendőbe. A 76 95,036 sz. japán Kokai szerint racém 2-fenilglicin-sóból és d-kámforszulfonsav-nátriumsóból indulnak ki. Az eljárás célvegyülete a D-2-fenilglicin, ezért az L-2-fenilglicint tartalmazó anyalúgot 130 °C-on 3 órán át hevítik és így racemizálják. A leírásból sem az L-2-fenilglicin előállítása, sem a rezolváló szer visszanyerése nem ismerhető meg. A 2 710 504 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a nehezen előállítható racém-2-fenilglicin-amidból indulnak ki. Ezt a rezolváló szerként alkalmazott d-kámforszulfonsavval vizes oldatban 12 órán át forralva hidrolizálják és a D-2-fenilglicin-d-kámforszulfonsav-sót nyerik ki. Nem ismertetik sem az L-2-fenilglicin kinyerését, sem a rezolváló szer visszanyerését. A 2 700 456 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból az L-2-fenilglicin-amid L-a-aminosav-amidáz enzimmel történő fermentálása ismerhető meg. Az eljárás bár alkalmas az L-2-fenilglicin előállítására, de nem használható ipari eljárásként, mert a fermentálási eljárás csak híg vizes oldatokban megy, és így nagy folyadéktérfogatokkal kell dolgozni. A 156 860 sz. csehszlovák szabadalmi leírás a rácéin 2-fenilglicin d-kámforszulfonsavval történő rezolválása során kapott alkoholos d-kámforszulfonsav-nátriumsó-oldat regenerálását ismerteti. Az eljárás abban áll, hogy az oldatot speciális kationcserélő gyantával töltött oszlopon folyatják át, és így jutnak a szabad d-kámforszulfonsavhoz. Az eljárás hátránya, hogy az oszlop gyakran szorul regenerálásra. A termeléskiesést ezalatt úgy lehet megakadályozni, hogy az ioncserélő oszlopból kettőt állítanak be a sorba, és ezeket felváltva üzemeltetik. A regenerálás költség- és munkaerőigénye jelentősen megdrágítja az eljárást. A fentiekből megállapítható tehát, hogy az irodalomból eddig ismeretessé vált eljárások közül egyik sem alkalmas a DL-2-fenilglicin iparilag is alkalmazható rezolválására és a rezolváló szer gazdaságos visszanyerésére. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely mentes az ismert eljárások fenti hátrányaitól. Meglepő módon azt találtuk, hogy a DL-2-fenilglicin vizes közegben d-kámforszulfonsavval iparilag is alkalmazhatóan rezolválható, ha a DL-2- fenilglicint vizes oldatban 1 móljára számolva 0,5—1,5 mól d-kámforszulfonsavval és 0—1 mól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
