182474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometilén-karbonil csoportot tartalmazó piridinvegyületek előállítására
5 182474 6 Találmányunk egyik alapja az a felismerés, hogy amennyiben a III általános képletű formimino-származékokat VII általános képletü vegyületekkel megfelelő pH-értékű közegben és megfelelő minőségű, katalitikus mennyiségű segédbázis jelenlétében reagáltatjuk, akkor a VII általános képletű vegyületből képződött, nagy reakcióképességű IV általános képletű karbanion (és nem az „enol”) addícionálódik a formiminoéter-származékra. Találmányunk alapjához tartozik az a felismerés is, hogy az addíciót követő eliminációt gyorsíthatjuk savkatalízissel. Ilyen módon az egész eljárás már 125 °C-on kivitelezhető, és a főreakciók felgyorsulása folytán a mellékreakciók háttérbe szorulnak. Ügy találtuk, hogy a VII általános képletű vegyületekből történő IV általános képletű karbanionok képzésére a pH—11—14 tartomány felel meg. Malonsav-dietilészterre például 13,5 a megfelelő pH értéke. Eljárásunk egyik előnye, hogy a III általános képletű formimino-étert nem szükséges elkülöníteni. Az alacsonyabb hőmérséklet miatt ugyanis jelen esetben a nemkívánatos dietoximetil-malonészter-származék eleve nem képződhet. A formimino-éter-származék képzéséhez felismerésünk szerint előnyös annyi katalitikus mennyiségű savat használni, mely a reakció befejeződésekor éppen elhasználódik. A találmányunk szerinti eljárás az alábbi előnyöket biztosítja az etoxi-metilén-malonészter-származékokon keresztül történő szintézisekkel szemben: — az orfoetilformiátot nem szükséges feleslegben alkalmazni, — a felhasznált amin nagyobb része fordítódik termékképzésre, miután sav nem köti le, — a terméket nem szennyezi a későbbi gyűrűzárási reakció szempontjából igen káros piron-származék, — a reakciókat alacsonyabb hőmérsékleten vezethetjük. A 6752/73 számú japán szabadalmi bejelentés eljárásával szemben mutatkozó előnyök: — az addíció nem az en ólra, hanem a nagy reakcióképességű karbanionra történik, mely jobb kitermeléshez vezet, — az eliminációs lépés savkatalízise alacsonyabb reakcióhőmérsékletet tesz lehetővé, — a formimino-éter-származékot izolálás nélkül reagáltatjuk tovább, — a kiindulási anyagok fajlagos anyagfelhasználása kisebb. Ejárásunk szerint tehát jobb kitermeléssel, kisebb fajlagos anyagfelhasználás mellett, gazdaságosabban, tisztább I általános képletű vegyületeket lehet előállítani, mint az eddig ismert eljárásokkal. A találmány tárgyát képező eljárás foganatosításakor II általános képletű amint és o'rtoetilformiátot előnyösen mólekvivalens mennyiségben reagálta tunk, előnyösen 90—110 C° hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük, és csak a reakció lezajlása után desztilláljuk le a keletkezett alkoholt, megakadályozva így, hogy nehezen szétválasztható etilalkohol-ortoetil-formiát keverék távozzon a rendszerből, ami veszteséget okozna. Az így kialakított III általános képletű vegyülethez VII általános képletű vegyületet, valamint a pH beállításához szükséges puffert, illetve segédbázist adunk, ilyen módon a reakció maximum 125 °C-on rövid idő alatt, (1,5—2 óra), lejátszódik. Pufferként gyenge sav és gyenge sav sójából álló keveréket alkalmazunk, előnyösen az alábbi elegyek valamelyikét; ecetsav + ammóniumacetát, vagy ecetsav + mononátrium-dihidrogén-foszfát, vagy ecetsav + nátriumacetát, vagy foszforsav + dinátrium-hidrogén-foszfát, vagy citromsav + dinátrium-hidrogén-foszfát, A puffer-elegy sókomponense egyben a segédbázis szerepét is betölti. A VII általános képletű vegyületek közül előnyösen használhatjuk a következőket: ciánecetsav-etilésztert, cián-eeetsav-metilésztert, malonsav-dinitrilt, vagy borostyánkősav-dietilésztert, amelyekből pH 11—14 értéken alakítjuk ki a karbaniont. Ha malonsav-dietilésztert alkalmazunk, pH 13,5 körüli kémhatás biztosítása célszerű. A VII általános képletű vegyületet előnyösen 10—40% feleslegben adagoljuk, aminra számítva. Eljárásunk részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 90 g ortohangyasav-etilésztert, 60 g 2-amino-6-pikolint és 3 ml ecetsavat 1,5 órán át 80—110 °C-on tartunk, majd az edényre Vigreux-kolonnát és leszálló hűtőt helyezünk, és a reakcióban keletkezett kb. 45—50 ml etanolt ezen keresztül kidesztilláljuk. Az N/6-pikolil-2/formiminoetilétert tartalmazó reakcióelegyhez 3 g vízmentes nátriumacetátot, 105 g malonsav-dietilésztert és további 7 ml ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet legfeljebb 130 °C-ig melegítjük és a képződő etanolt előnyösen vákuumban kidesztilláljuk. Ezután a 100 °C alá hűtött reakcióelegyhez 200 ml metanolt adunk és a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, megszűrjük, és a szűrőn maradó kristályos csapadékot metanollal mossuk, majd 320 ml, 1% ecetsavat tartalmazó vízben szuszpendáljuk és két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szuszpenziöt megszűrjük, a csapadékot vízzel, majd metanollal mossuk és infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. A termék 144—146 g (6-pikolil-2)-amino-metilén-malonsavas-dietilészter. Op: 107°C. A termék tisztasága UV-spektrum alapján 99,5 °/o-os. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
