182474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminometilén-karbonil csoportot tartalmazó piridinvegyületek előállítására
3 182474 4 Találmányunk tárgya új eljárás I általános képletű — ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése —COOC2H5, —CN, vagy —COR2— csoport, amelyben R2 jelentése 1—2 szénatomos alkil-csoport n jelentése nulla, vagy 1—4-ig terjedő egész szám aminometilén-karbonil-származékok előállítására II általános képletű, — ahol R jelentése a fenti — aminokból, oly módon, hogy valamely II általános képletű amint — ahol R jelentése a fenti — mintegy ekvimolá'ris mennyiségű ortohangyasav-etilészterrel kondenzáltatunk katalitikus mennyiségű sav, előnyösen ecetsav jelenlétében, majd az így kapott III általános képletű — ahol R jelentése a fenti — fo’rmimino-étert, — előnyösen izolálás nélkül — IV általános képletű — ahol B jelentése V képletű csoport, vagy VI képletű csoport, melyben R5 jelentése etoxi- vagy R2-csoport, melynek jelentése a fenti — karbamionra addicionáltatjuk, amelyet a VII általános képletű — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — karbonilszármazékból, 11—14 pH értéken katalitikus mennyiségű segédbázis jelenlétében alakítunk ki. Minthogy jelen leírásban R—R4 és n értelmezése nem változik, a lehetséges jelentések ismételt felsorolásától az alábbiakban eltekintünk. A találmányunk értelmében előállítható vegyületek értékes közbenső termékek különféle szerves kémiai szintéziseknél; elsősorban olyan 1,8-naftiridin-, vagy homopirimidazol-származékok előállításánál, melyek gyógyszerként használható készítmények hatóanyagát képezik. A találmányunk szerinti célvegyületek közül némely származék előállítására már több eljárást ismertettek. így ismeretes például 2-amino-6-pikolin és etoxi-metilén-malonsav-dietilészter 110 °C-on való kondenzációjával [J. Am. Chem. Soc.70 (1948) 3349 oldal] a megfelelő aminometilén-malonsav-dietilészterek előállítása. E módszer intermedierként etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert alkalmaznak, melynek előállítására ugyancsak több eljárást közöltek. Így valamely ß-dikarbonilvegyületet (pl. malonsavdietilészter) és ortohangyasav-etil-észtert Lewis-sav és ikarbonsavanhidrid jelenlétében reagáltattaik [J. Org. Chern. 11 (1946) 179. oldal, 2 426 964 sz. NSZK-beli szabadalmi leírási. Ismeretes továbbá malonsav-dietilészter és ortohangyasav-etilészter ecetsavval katalizált, 150— 210 °C hőmérsékleten elvégzett reakciója, a keletkezett etanol folyamatos desztillációja mellett (2 824 121 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.). E módszerek hátránya, hogy az alkalmazott o'rtohangyasav-etilésztert a jelenlévő karbonsav-anhidrid, illetve az abból keletkező karbonsav miatt jelentős feleslegben kell alkalmazni. (A reakcióból távozó etanol észte'rezi a karbonsavat és az így felszabaduló víz támadja az orto-hangyasav-észtert.) A kitermelések azonban még így sem haladják meg a 75%-ot. A termék frakcionált desztillációval történő tisztítása a majdnem egyező f orrpontú melléktermékek nagy száma miatt nehézkes. További ismert eljárás szerint (159 862 sz. magyar szabadalmi leírás) olyan pikolil-amino-metilén-malonsav-dietilészter előállítását ismertették, melynél 2-amino-6-pikolint és etoxi-metilénmalonsav-dietilésztert úgy reagáltattak, hogy az etoxinmetilén-malonsav-dietilósztert közvetlenül a reakrióelegyben állították elő malonsav-dialkil-észter.ből és ortohangyasav-alkilészterből, előnyösen az etanol forráspontja feletti hőmérsékleten. Ezen eljárás jó kitermelését azzal az elméleti meggondolással magyarázták, hogy a reakcióelegyben keletkező etoxi-metilén-malonsavdietilésztert folyamatosan megkötötte a reakcióelegyben jelenlévő 2-amino-6-pikolin és ez eltolta az egyébként egyensúlyba került reakciót úgy, hogy az etoxi-metilén-malonsav-dietilészter tovább keletkezzen. Ezen eljárás hátránya azonban, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között a reakció termékei között egy alfapiron-származék is megjelenik, a dietoxi-metilmalonészter és malonészter reakciójából, melléktermékként. Hasonló eljárást ismertetnek a 88879/77 számon közzétett japán és 2 227 651 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésekben, ahol a melléktermék elkerülésére nagy feleslegben alkalmazzák az ortohangyasav-alkilésztert és 130—160 °C hőmérsékleten, katalizátorral, vagy anélkül állítják elő előbb az etoxi-metién-malonsav-dietilésztert, majd a célvegyületet. Ezek a megoldások sem oldották meg a problémát. A piron-származék igen kellemetlen hatású, különösen, ha az I képletű termékeket gyűrűzárási 'reakcióhoz használjuk intermedierként. A 6752/73 számú japán szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint egy formiminoéterszármazékot reagáltatnak malonsavészterrel. A formiminoéter-származékot készen használják fel, előállítását nem ismertetik. A malonsavészte'rek keto-enol tautomer határszerkezetekkel jellemezhetők, melyek egyensúlyban vannak egymással. Az egyensúly azonban nagymértékben a keto-forma felé van eltolódva (az enolképződés egyensúlyi állandója: K„ = 5-1(T14), ezért a két lépésben végbemenő reakció addíciós lépése igen lassú. Ennek az eljárásnak másik problémája, hogy az addíciós reakciót követő eliminációs reakció szintén lassú, mert tisztán hő hatására megy végbe. Ezérí viszonylag magas hőmérséklet szükséges (a példában 150 C°-ot említenek) és ez egyrészt a költségeket emeli, másrészt az esetleges mellékreakciók lehetőségét növeli. Ezért találmányunk célkitűzése volt a fenti hátrányok kiküszöbölése. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
