182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
15 182470 16 ciklohexán és éter eleggyel eluálva szűrjük ; 2 g szabad bázist kapunk. Ezt a terméket 2 g Raney-nikkel jelenlétében 100 ml vízmentes etanolban forraljuk. A reakció befejeződését 100 óra múlva vékonyréteg-kromatografálással állapítjuk meg. A Raney-nikkel kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon 8:2 arányú toluol és etilacetát eleggyel eluálva szűrjük. A kapott szabad bázist oxalátjává alakítjuk egyenérték oxálsavval, majd acetonból kristályosítjuk. Kitermelés 700 mg. Olvadáspontja 182—186°. 52. példa 9.9- Dimetíl-5-etil-2-(2-etiI-2-hidroxi-butil)-2’-bidroxí-6,7-benzomorfán-hidroklorid 5.0 g (20,4 mmól) 9,9-dimetiI-5-etil-2’-hidroxi-6,7- benzomorfán és 4,04 g kálium-hídrogén-karbonát 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 4,2 g (25 mmól) etil-brómacetát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 70°-on keverjük, majd lehűlés után vízbe öntjük. A vizes fázist 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra bepárolva 4,6 g kristályos szabad bázist kapunk. 1.0 g (3,0 mmól) bázist feloldunk 20 ml vízmentes éterben, és az oldatot hozzácsepegtet jük 16 mmól etilmagnéziumjodid 20 ml vízmentes éterrel készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzácsepegtetünk telített ammóniumklorid oldatot. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az egyesített éteres rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon éter és petróleum elegyével eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd metanol és aceton elegyéből kristályosítva 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 223—233°. 53. példa A megfelelő 5-propil-benzomoifán etilészteréből (II közbülső vegyület) és metilmagnézium jodidból az 52. példában leírt módon eljárva 9,9-dimetil-2’-hidroxi-(2-metil-2-hidroxi-propil)-5-n-propil-6,7- -benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspontja 223—226°. 54. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-propil)-6,7- -benzomorfán-oxalát (g eljárás) 1,7 ml (30 mmól) metiljodidot és 0,93 g (20 mmól) nátriumhidridet (55%-os olajos szuszpenzió) fokozatosan hozzáadunk 1,0 g (3,15 mmól) 9,9-dimetil-5- -etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 0°-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátriumhidrid feleslegét vízzel óvatosan elbontjuk. Sav-bázis szétválasztás után, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra bepárolva a maradékot oxaláttá alakítjuk, és acetonból, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 157— 162°. 55. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2-(2-metoxi-propil)-2’-propioniloxi-6,7-benzomorfán-ocalát (h eljárás) 1.5 g (4,7 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2- -metoxi-propil)-6,7-benzomorfán (8. példa), 3,0 g 100%-os metafoszfor&av és 12,0 g propionsavanhidrid elegyét keverés közben 30 percig 50—60°-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és vízbe öntjük, a vizes réteghez tömény ammóniát adunk, és a bázikus elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos réteget megnéziumszulfáton szárítjuk. A kapott maradékot oxaláttá alakítjuk, majd 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 129—145°. 56. példa 2’-Benzoiloxi-9,9-dimetil-5-etil-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (h eljárás) 0,9 g (6,4 mmól) benzoilklorid 10 ml kloroformmal készült oldatát nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 1,54 g (4,85 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán (25. példa) és 0,65 g (6,4 mmól) triet lamin 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk.jLehűlés után vizet adunk hozzá, és sav-bázis elválasztást végzünk. A bázist izopropanolos sósavval hidrokloridjává alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 235—239°. 57. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(3-hidroxi-propil)-6,7 -benzomorfán-hidroklorid 1.06 g (9,33 mmól) bórtribromid 15 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,0 g (2,82 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(3-metoxi-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (27. példa) 28 ml vízmentes metiléndikloriddal készült oldatához. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, óvatosan vizet adunk hozzá, a vizes réteghez tömény ammóniát adunk, majd a bázikus elegyet 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 3:1 arányú ciklohexán és aceton eleggyel eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 235—■ 239°. 58. példa 9.9- Dimetil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (g és i eljárás) 9,9-Pimetil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxí-2-metil-pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
