182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
17 182470 18 pil)-6,7-benzomorfánból (29. példa) kiindulva az 55. példában leírtakkal analóg módon 9,9-dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő; olvadáspontja bomlás közben 187—189°. 24 mmól (1,2 g olajos szuszpenzió) nátriumhidrid 30 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3 ml (50 mmól) etántiolt. 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 532 mg (1,5 mmól) 9,9-dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoxi-2-metil-propil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid 45 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot sav-bázis elválasztásnak vetjük alá. A szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk, majd metanol és izopropanol elegyéből kristályosítva 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 215—216°. 59—66. példák A következő táblázatban megadott benzomorfánok 2’-helyzetű hidroxilcsoportját és N-szubsztit.u- 5 ensében a hidroxilcsoportot metilezve, majd az 56. példában leírtakkal analóg módon a 2’-metoxicsoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva kapjuk a megfelelő termékeket. A táblázatban a második oszlopban megadott példák a kiindulási vegyületre vonat- 10 koznak, és a megadott N-szubsztítuens a végterméket jelöli, A kapott vegyületek egyéb szubsztituensei megegyeznek a kiindulási vegyületekkel. 67. és 68. példa 15 A 27. példában kapott vegyületet analóg módon dietilezhetjük vagy diallilezhetjük és a 2’-etoxivagy -alliloxi-csoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva kapjuk a következő táblázatban feltüntetett 20 megfelelő vegyületeket. _. , Kiindulási Példa száma , , vegyulet A termék N-szubsztituense Só Olvadáspont, °C 592 26* 2-metoxi-propil HCl 115 (bomlik) 593 263 2-metoxi-propil HC1 260 (bomlik) 60. 28. 2,3-dimetoxi-propil HCl 196—199 61. 25. (l-metoxi-ciklopropil)-metil HCl 246—252 62. 30. ( 1 -metoxi-ciklobutil) -metil HCl 253—260 63. 311 3,2-dimetoxi-propil HCl 202—207 63.2 322 2,3-dimetoxi-propil HCl 201—205 63.3 32.3 2,3-dimetoxi-propil HCl 224—228 64. 33. 2-metoxi-izobutil HCl 195—198 65. 35. 2,3-dimetoxi-propil HCl 202—207 66. 37. ( 1 -metoxi-ciklobutil)-metil HCl 232—268 67. 27. 2-etoxi-izobutil HCl 200—203 68. 27. 2-allíloxi-izobutil — 195—198 1. A és B izomer elegye; 2. A izomer; 3. B izomer. 69. példa 2-(2-Acetoxi-2-metil-propil)-9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6í7-benzomorfán-hidroklorid (h és j eljárás) 1,25 g (4 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-(2- -hidroxi-2-metil-propil-6,7-benzomorfán (25. példa), 50 2,5 g 100%-os metafoszforsav és 12 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 60 °C-on melegítjük. Lehűlés után óvatosan vizet adunk hozzá, az oldatot meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, majd a kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és csők- 55 kenteit nyomáson bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk és metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva a diésztert kapjuk. Olvadáspontja 180—185°. A terméket izopropanolban feloldjuk, izopropa- 60 nolos sósavval megsavanyítjuk, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralva a fenolos acetoxicsoportot lehasítjuk. Szárazra való bcpárlás után a maradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 170—173°. 70—76. példák A következő táblázatban megadott benzomorfánok 2’-helyzetű hidroxilcsoportját és az N-szubsztituens hidroxilcsoportját acilezve, majd a 2’-acilcsoportot 2’-hidroxilcsoporttá alakítva a 69. példában leírtakkal analóg módon kapjuk a megfelelő vegyületeket. Az acilezést a megfelelő savanhidriddel végezzük, kivéve a benzoilezést, amelyet benzoilkloriddal hajtottunk végre. A táblázatban a 2. oszlopban a kiindulási vegyületre vonatkozó példa számát közöljük, az N-szubsztituens a végtermékre vonatkozik. Az egyéb szubsztituensek megegyeznek a kiindulási vegyületével. A következő táblázatban ismertetjük a találmány szerinti vegyületekkel végzett farmkológiai vizsgálatok eredményeit. A vegyületeket az előállítási 10
