182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
13 182470 14 Az A—E kiindulási anyagokat már fent megadtuk; az F kiindulási vegyidet 9,9-dimetil-5-etil-6,7- -benzomorfán. A 32. és 35. példa szerinti vegyületet közvetlenül tisztítatlan formában használtuk fel további reakciókhoz. 46. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-etiI)-6,7- -benzomorfán-hidroklorid (d eljárás; 1. példa szerinti vegyület) 2,0 g (8,16 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7- -benzomorfán, 0,62 g (8,16 mmól) 2-metoxi-etanol és 1,7 g Raney-nikkel keverékét 100 ml vízmentes toluolban nitrogéngáz alatt 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A képződött vizet Dean- Stark feltéttel távolítjuk el. A reakeióelegy lehűlése után a Raney-nikkelt kiszűrjük, és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot 50 g kovasavgélen 8:2 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva szűrjük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk, és a kapott 0,7 g száraz maradékot hidrokloridsójává alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 222— 226°. 47. példa 9.9- DimetiI-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-etil)-6,7- -benzomorfán-hidroklorid (e eljárás ; 23. példa terméke) 800 mg tisztítatlan 13 közbülső vegyületet (olaj) feloldunk 25 ml vízmentes tetrahidroíuránban. Az oldathoz nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 500 mg lítiumalumíniumhidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a lítiumalumíniumhidrid feleslegét etilacetáttal elbontjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 100 ml telített ammóniumklorid oldatot. A képződött csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A vizes fázist a kloroformos fázistól elválasztjuk és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot hidrokloiidsóvá alakítjuk, majd metanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk ; olvadáspontja 227—230 °C. 48. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-3~ -butenil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (f eljárás) 1,68 g (70 mmól) magnéziumból és 10,1 g (75 mmól) vinilbromidból 100 ml tetrahidroíuránban készült Grignard-oldathoz hozzácsepegtetünk 8 g (26 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxopropil)-6,7-benzomorfánt (12 vegyület) 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a Grignard-vegyület feleslegének elbontására telített ammoniumklorid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz tömény ammóniát adunk. A bázisos elegyet 3 ízben toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos rétegeket vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasavgél-oszlopon 1:19 arányú metanol és kloroform eleggyel eluálva a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra bepároljuk, majd hidroklorid sóvá alakítjuk. Metanol és etilacetát elegyéből való háromszori átkristályosítás után 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyik a kevésbé poláris izomer (A), és bomlás közben 230—236°-on olvad. A polárisabb izomert (B) az anyahígból tiszta formában nem lehet elkülöníteni. Az A és B izomerek aránya körülbelül 9:1. 49. példa (f eljárás) Vinilmagnéziumbromid helyett etilmagnéziumbromidot használva azonos módon 9,9-dimetil-5- -etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-butil)-6,7-benzomorfán-hidrokloridot állítunk elő; olvadáspontja bomlás közben 233—235°. A termék lényegében egyetlen izomer formában van, amint azt vékonyréteg-kromatografálással megállapítottuk ; feltételezhetően a kevésbé poláris A izomer. 50. példa 9.9- Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-3- -3-butinil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid (f eljárás) Nitrogénatmoszférában keverés közben tisztított acetilént vezetünk —78°-on 45 percig 50 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránba. Ehhez az oldathoz 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 26,4 ml n-butil-lítium-oldatot (1,5 mólos n-hexánban). Tíz percig —78°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6,0 g (17,8 mmól) 9.9- dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxo-propil)-6,7- -benzomorfán 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és további 30 percig —78°-on keverjük. \ reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vizet és nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 6,6 g maradékot 2 izomer körülbelül 5:1 arányú keveréke. A keveréket hidrokloridsóvá alakítjuk, majd etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Atkristályosítás után a két izomert külön kapjuk. A kevésbé poláris A izomer olvadáspontja bomlás közben 203—213°; a polárisabb B izomer olvadáspontja bomlás közben 208—216°. 51. példa 2-(2-Ciklopropil-2-hidroxi-propil)-9,9-dimetil-5- -etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-oxalát (f eljárás) 4,5 g (30 mmól) ciklopropil-fenil-szulfidnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz alatt keverés közben 0°-on hozzácsepegtetünk 25 ml 2,3 mólos n-butil-lítium oldatot hexánban. Az elegyet 2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,05 g (6,8 mmól) 9,9- dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-oxo-propil)-6,7-benzomorfán 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a szerves réteget 2 ízben vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon 3:1 arányú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
