182470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
7 182470 8 vizsgálandó vegyületekkel, vagy kontrollként pentazocinnel és nalorfinnal intravénásán injekcióstűk. 3. Vonagláspróba patkányokkal : 150—190 g testsúlyú nőstény Wistar-patkányokban intraperitoneálisan 1 ml 1%-os ecetsavat injekcióztunk. Az ezután következő 25 perc alatt feljegyeztük a megfigyelt vonaglások számát. A kontrollállatoknál megállapított vonaglások átlagát 100-nak vettük. A vizsgálandó vegyületeket és az összehasonlításra használt vegyületeket az ecetsav-injekció előtt 30 perccel adtuk be, ha szubkután injekciót alkalmaztunk, és perorális beadás esetén az ecetsav-injekció előtt a vizsgálandó, illetve összehasonlításra használt vegyületeket 45 perccel adtuk be. A találmány szerinti vegyületek hatékony napi adagja 10—100 mg lehet; ezt előnyösen napi 2—4 részletben vagy késleltetett hatású alakban 2,5—50 mg mennyiségben adhatjuk be. A vegyületeket szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik alakjában adhatjuk be; a vegyületek sóinak hatása nagyságrendileg megegyezik a szabad bázisok hatásával. Az I általános képletű vegyületekhez farmakológiailag elfogadható, szokásos hígító- vagy hordozóanyagokat és adott esetben más kötőanyagokat keverhetünk, és például tabletták, kapszulák és injekciós oldatok alakjában adhatjuk be. Egyéb fájdalomcsillapító szerekkel vagy egyéb hatóanyagokkal, például csillapítószerekkel, nyugtátokkal vagy altatókkal kombinált gyógyszerkészítmények alakjában is alkalmazhatók. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa 9,9-Dimetil-5-etil-2’-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-6,7- -benzomorfán-hidroklcrid (a eljárás) 3,0 g (12,3 mól) 9,9-dimetil-5-5etil-2’-hidroxi-6,7--benzomorfán 45 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 26,8 ml trietilam innal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,0 g (36,6 mól) metoxiacetil-klorid 30 ml vízmentes metiléndiklo- 5 riddal készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá, és a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az elegyet kovasavgéloszlopon 10 3:1 arányú ciklohexán és aceton elegyével eluálva szűrjük. A 9,9-dimetil-5-etil-2-(2-metoxi-aeetil)-2’-(2-metoxi-acetiloxi)-6,7-benzomorfánt tartalmazó frakciókat szárazra bepárolva sárga olajos maradékot kapunk (4,3 g). 15 A kapott maradékot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 1,47 g (39 mól) lítiumalumíniumhidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzió- 20 jához. Ezután az elegyet 30 percig keverjük, óvatosan 18 ml etilacetátot csepegtetünk hozzá, majd hozzáadunk 150 ml telített ammóniumklorid oldatot. A kivált csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal mossuk. A vizes fázist a kloroformos fázistól elvá- 25 lasztjuk, és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot hidrogénkloridjává alakítjuk, és metanol és etilacetét elegyéből átkristályosítva 2,4 g cím 30 szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 222—225°. 2—7. példák ^ (a eljárás) Hasonló módon állítjuk elő a következő N- szubsztituált benzomorfán-származékokat a felsorolt N-szubsztituálatlan benzomorfán-származékok- 40 ból és a megfelelő savkloridokból kiindulva. Példa száma Kiindulási vegyületek N-szubaztítuens Só Olvadáspont, °C 2. A 2-etoxi-etil HCI 222 — 230 (boml.) 3. A 2-propoxi-etil HCI 205—206 4. A 2-izopropoxi-etil HCI 187—188 5. A 3-metoxi-protil HCI 205 (bomlik) 6. B 2-metoxi-etil HCI 197—200 (boml.) 7. C 2-metoxi-etil HCI 227—229 Kiindulási vegyületek: A = 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán B = 9,9-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán C = 2’-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfán 8. példa (a eljárás) 2-(2-terc-Butoxi-etil)-9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfán-hidroklorid 4,44 g (32,6 mmól) terc-butoxi-ecetsav 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 15 perc alatt 3,89 g (32,6 mmól) tionilklorid 25 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,0 g (8,16 mmól) 9,9-dimetil-5-etil-2’-hidroxi-6,7- -benzomorfán 18 ml trietilaminnal és 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát. Harminc percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A vizes réteget 2 ízben kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos rétegeket magnéziumszulfá-60 65 5
