182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
19 182461 20 számított: C: 53,55; H: 5,40; X: 12,49; S: 14,30%, mért: C: 53,65; H: 5,51; X: 12,69; S: 14,41%. C) 4-klórmetil-2-(X-karbofenoxi-X-metil-amino-metil)-tiazol 1,0 g (4,46 mmól) 2-(X-karbofenoxi-X-metilamino)-tioacetamidnak és 0,36 ml (4,46 mmól) vízmentes piridinnek 6 ml abszolút etanollal készített hideg oldatához hozzáadunk 3 ml abszolút etanollal készített hideg oldatához hozzáadunk 3 ml abszolút ctanolban oldott 0,57 g (4,49 mmól) l,3-diklór-2-propanont. Az elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 1,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vízzel és telített vizes XaCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Szűrés és bepárlás után viszkózus olajként 1,02 címbeli terméket nyerünk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilíciumdioxid/CHaCl2 : CH3CX [85 : 15]) az R, értéke 0,82. Az NMR spektrum (60 MHz) értékei CDCl3-ban S : 7,16 (m, 6H) ; 4,77 (széles s, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 3,07 (széles s, 3H). D) 2-{[2-(X-karbofenoxil-X-metil-amino-metil)-4-tiazolil]-metiltio -etilamin 26,1 g (0,48 mól) nátriummetoxidnak 290 ml abszolút etanollal készített oldatához 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 27,6 g (0,24 mól) ciszteinaminhidrokloridot és 218 ml abszolút etanolt adunk. 0 °C-on 1 órán át tartó kevertetés után 15 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, mely 218 ml abszolút etanolban oldott 72,5 g (0,24 mól) 4-klórmetil-2-(X-karbofenoxi-N-metil-amino-metil)-tiazol. A reakcióelegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjiik, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott olajat metilénklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után 68,5 g olajos terméket nyerünk, melyet n-propanolban 23,6 g fumársavval kezelünk, és így 47,0 g fumarát-sót kapunk, melynek olvadáspontja abszolút etanolból való átkristályosítás után 145—146 °C. Elemanalízis a C15H19X303S2-CaHiCh képlet alapján számított: C: 50,31; H: 5,11; X: 9,27, S: 14,41%, mért: C: 50,02; H: 5,16; X: 9,47; S: 14,22%. E) 2-[ (2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamin 0,50 g (1,48 mmól) 2-{[2-(H-karbofenoxi-X- metil-amino-metil-)4-tiazolil]-metiltio{-etilaminnak (melyet a D művelet során állítottunk elő) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,17 g (4,48 mmól) lítium-alumínium-hidridet és az elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 0,5 órán át forraljuk. További 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a melegítést még 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 0,17 ml vízzel, 0,17 ml 15%-os vizes XaOH-dal és 0,51 ml vízzel kezeljük, Celiten szűrjük és szárítjuk. A vízmentesített szűrletet a szárítószertől való elválasztás után csökkentett nyomáson bepároljuk, az így kapott olajat abszolút etanolban feloldjuk, dietiléterrel hígítjuk, és vízmentes HCl-val megsavanyítjuk. A címbeli termék higroszkópos hidroklorid-sóját kapjuk, ezt vizes 2,5x XaOH és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 0,22 g (0,95 mmól) olajként a címbeli vegyidet szabad bázisát nyerjük, és ezt 30 ml forró acetonitrilben 0,24 g (1,90 mmól) vízmentes oxálsavval egyesítjük. Az elegyet forró abszolút etanolból evaporáljuk, és így a kívánt vegyidet bisz-oxalátját nyerjük, melynek olvadáspontja 168—171 °C. Elemanalízis a C9H17X304S2 -2CäH204 képlet alapján számított : C: 37,95; H: 5,15; X: 10,21; S: 15,59%mért: C: 37,95; H: 5,04; X: 9,81; S: 15,27%‘ F) l-nitro-2-metiltio-2- (2- [ (2-dimetiaminometil-tiatol-4-il)-metiltiol-etilamino}-etilén 2,8 g (12,1 mmól) 2-[(2-dimetilamino-metiltiazol-4"il)-metiltio]-etil-aminnak (melyet az E) művelet során állítottunk elő) és 2,0 g (12,1 mmól) 1,1-bisz-(metiltio)-2-nitro-etilénnek 110 ml izopropanollal készített oldatát visszafolyató hűtővel ellátott edényben 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 175 g szilikagélen mctanol/acetonitril gradienscluálás alkalmazásával kromatigrafáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és az így nyert. 2,2 g címbeli terméket további tisztítás nélkül a G műveletnél felhasználjuk. G) l-nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamino{-etilén (BL—6295) 2,16 g (6,2 mmól) l-nitro-2-metilt-io-2-{2-[(2-dimeúlaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamino}-etilénnek (melyet az F) művelet során állítottunk elő) és 4,3 ml propargilaminnak 15 ml acetonitrillel készített oldatát kevertetjük, és visszafolyató hűtővel ellátott edényben nitrogén-túlnyomás mellett 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 165 g szihkagélen metanol/acetonitrii gradiens-eluálás alkalmazásával kromatografáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk és így 0,58g terméket nyerünk. Ha a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, annak olvadáspontja 87—93 °C lesz. Elemanalízis a C14H21N5S202 képlet alapján számított : C: 47,30; H: 5,95; X: 19,70; S: 180,4%, mért: C: 47,12; H: 5,82; X: 19,62; S: 17,83%. SZABADALMI IGÉXYPOXTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek —• ahol a képletben R1 jelentése 3—5 szénatomos alkinilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, guanidino- vagy di-(rövidszénláncú-alkil)-amino-(rövidszénláncú-alkil)-csoport, n jelentése 2, X jelentése =CHX02 vagy =X—CX csoport, és a tiazolgyűrű szubsztituensei a gyűrű-szénatomokhoz kapcsolódnak —előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (1/1) általános képletű vegyületet — ahol R3 és n jelentése a Lenti —- ismert módon egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
