182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
17 182461 18 4-pentin- 1-ani innal, 3-amino-l-butinnal, illetve 1,1-dimetil-propargilaminnal, miáltal termékként nyerjük az N-ciano-N'-(2-butin-l-il)-N "-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint, N-ciano-N'-(3-butin-l-il)-N "-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint, N-ciano-N'-(4-pentin-l-il)-X "-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint, N-ciano-N'-(3-butin-2-il)-N "-{2-[(tiazol-2-il)-meíiltio]-etil -guanidint, illetve az N-ciano-N'-(2-metil-3-butil-2-il)-N"-{2-[(tiazol-2- il)-metiltio]-etil {-guanidint. 9. példa N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N "-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6116) 3,0 g (9,11 mmél) N-ciano-N'-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil -S-metil-izotiokarmabid (előállítva a 78/2129 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) és 6,0 ml propargilamin 15 ml metanollal készített elegyét kevertetjiik, és nitrogén-túlnyomás alatt 20 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson be pároljuk, a visszamaradó anyagot izopropanollal trituráljuk, szűrjük, majd a kiszúrt anyagot (1,5 g) nitrometánból átkristályosítjuk, és ily módon nyerjük a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 146—148 CC. 10. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (BL—6117) A) 2-[ (2-Guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamin-dihidrokloridból (20,0 g; 66,0 mmól) [a 78/2129 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállítva] és 10,9 g (66,0 mmól) l,l-bisz(metiltio)-2-nitro-etilén [melyet a Chem. Bér. 100, 591 (1967) vagy Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményben ismertetett eljárással állíthatunk elő] 600 ml izopropanollal készített oldatát nitrogén-túlnyomás alatt szobahőmérsékleten 2 órán át, refluxálási hőmérsékleten 1 órán át és végül újból szobahőmérsékleten 54 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, a kiszűrt 15,8 g sárga sziláid anyag az l-nitro-2-metiltio-2-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (olvadáspontja 151— 156 °C), melyet további tisztítás nélkül használunk fel a B) reakciólépésben. B) 3,0 g (8,61 mmól) A) reakciólépésben nyert reakciótermék és 6,0 ml propargilamin 21 ml acetonitrittel készített elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogén-túlnyomás alatt kevertetve, 18 órán át forraljuk (refluxáljuk). A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen (60 g) kromatografáljuk úgy, hogy metilénklorid-metanol-eleggyel gardiens-eluciót végzünk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a visszamaradó 480 mg anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, miáltal a címben feltüntetett vegyületet nyerjük, mely körülbelül 23/ mól izopropanolt tartalmaz, és amelynek olvadáspontja 82—90 °C. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, mebilénklorid-metanol 90:10 arányú elegyét használva, R, = 0,25 értéket ad. 11. példa N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N"-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio ]-etil {-guanidin (BL—6116) Az N-eiano-N'-(2-propin-l-il)-S-metil-izotiokarbamidot (melyet az 5. példa A. lépésében leírt eljárással állítunk elő) egy inert oldószerben körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-aminnal reagáltatva, feldolgozás után a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. 12. példa 1->fitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino{-etilén (BL—6117) Az l-metiltio-l-(2-propinil-amino)-2-nitro-etilént (melyet a 2. példa A) lépésében leírt eljárással állítunk elő) egy inert oldószerben, körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(guanidino-tiazol, körülbelül ekvimolekurális mennyiségű 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etilaminnal reagáltatva, feldolgozás után a címbeli vegyületet nyerjük. 13. példa l-mtro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-dimetilaminomotil-tiazol-4-iI)-metiltio ]-etil-amino}-etilén (BL—6995) ■ A) 2-(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-acetoniril 100 g (0,94 mól) 2-(metil-amino)-acetonitril-hidrokloridnak 1 liter metilénkloriddal készített szuszpenziójához (melyet jég—víz-fürdőben hűtiink) 260 ml (1,88 mól) trietilamint és egy oldatot adunk, mely 500 ml metilénkloridban oldott 155,0 g (0,99 mól) fenil-kloroformiát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 18 órán át forraljuk (refluxáljuk), csökkentett nyomáson bepároljuk, és az úgy kapott félig szilárd anyagot 1 liter dietiléterrel trituráljuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó olajat vákuumban desztilláljuk, és így 123 g címbeli terméket nyerünk, melynek forráspontja 111— 1j3°C/0,25 Hgmm. Az NMR spektrum (60 MHz) CI)Cl3-ban a következő eredményeket adja, S: 7,23 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,13, (s, 3H). B) (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-tioacetamid 131,0 g (0,69 mól) N-karbofenoxi-N-metil-amino-acetonitrilnek (melyet az A) művelet során állítottunk elő) és 57,1 g (0,71 mól) tioacetamidnak 917 ml vízmentes DMF-dal készített oldatát HCL- gázzal addig kezeljük, míg a reakció exoterm, majd gőzfürdőn 20 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson részlegesen bepároljuk, és így az oldószer egy részét eltávolítjuk, majd telített vizes NaHC03-tal meglúgosítjuk, majd éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, majd telített vizes NaCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldat szűrése és bepárlása után kapott olajat metil-ciklohexánnal trituráljuk, és az így nyert szilárd terméket izopropil-alhoholból átkristályosítjuk (olvadáspont 101—103 °C). Elemanalízis a C10H12N2O2S képlet alapján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
