182460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2-a]-purin-9-on származékok előállítására
11 182460 12 R3 jelentése hidrogénatom, és R1, R4, R6, R7 és n a fenti, egy kapott I általános képletű vegyidet et, melyben Ra jelentése hidrogénatom, és R1, R4, R8, R7 és n a fenti, elemi halogénnel, valamely N-halogénamiddal, N-halogén-imiddel, vagy foszforhalogeniddel reagáltatva halogénezünk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 az idő csoport, R1, R4, Ra, R7 és n a fenti, egy kapott I általános képletű vegyületet, ahol R3 halogénatom, és R1, R4, R“, R7 és n a fenti, alkálifémaziddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése valamely, a tárgyi körben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport, egy keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben R1 jelentése hidrogénatom, és R2, R4, R", R7 és n a fenti, valamely erős alkálifémbázissal kezelve alkálifémsóvá alakítunk, és a kapott alkálifémsót valamely 1—6 szénatomos alkil-, fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy halogénfenil(1—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel, -foszfáttal vagy -szulfáttal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet valamely gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójává alakítunk. Az I általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, az aromás vegyületekbe klór- vagy brómatom bevitelére alkalmas halogénezőszerrel kezelhetők, így olyan I általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyekben R' jelentése klór- vagy brómatom, és ezek a klór- vagy brómvegyületek megfelelő fluor- vagy jódvegyületekké alakíthatók. Továbbá, az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, erős alkálifém-bázisokkal valamely reakcióra inert folyékony közegben kezelve, alkálifémsókká alakíthatók, és a kapott alkálifémsók valamely IPX általános képletű reaktív észterrel, mint halogenidekkel, foszfátokkal vagy szulfátokkal reagáltathatók, így, olyan I általános képletű vegyületeket kaphatunk melyekben R1 jelentése az előzőekben megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport. Az olvadáspontok az USP módszer szerinti korrigált értékek, ahol ezt jelezzük (korr.). A magmágneses rezonancia (NMR) spektrális jellemzői a kémiai eltolódásokra (S) vonatkoznak, melyet tetrametilszilán, mint referenciavegyülettel szemben, mint parts per million (ppm) fejezünk ki. A relatív környezetet az egyedi szubsztituensben jelen levő hidrogénatomok számának megfelelő különböző eltolódásra, és az eltolódás természetére megállapítottuk, melyben a multiplicitást mint széles szingulett (bs), szingulett (s), multiplet! (m), duplett (d), triplett (t) vagy kvadruplett (q) fejeztük ki a csatolási állandóval, ahol ezt megfelelőnek tartottuk. A jelölés NMR (oldószer): 8 (relatív környezet, multiplicitás, J érték, és néhány esetben, a szerkezeti jellemzők). Alkalmazott rövidítések: EtOH (etanol), HO Ac (ecetsav), Ar (aromás csoport), EtaO (etil-éter), DMF (dimetil-formamid), MeOH (metanol), i-PrOH (izopropanol), (OEt)3CH (etilőrt of ormiát ), Nujol (ásványolaj), DMSO-d„ (deuterodimetil-szulfoxid), IR (infravörös), KBr (káliumbromid), EtOAc (etil-acetát), d (bomlik). Más rövidítések a szokásos és elfogadott jelentésűek. Infravörös-spektrum leírása csupán a funkciós csoport abszorpciós hullámhosszának (cm-1) azonosítási értékeit foglalja magába. Néhány esetben a szerkezeti jellemzőket megadjuk. Hacsak másként nem jelöljük, az IR-spektrum meghatározására KBr-ot alkalmazunk. 1. Példa 7-Amino-2,3-dihidro-8-[/4-klór-fenil/-metil]-6-nitrozo-imidazo-[l,2-a]pirimidin-5/8H/-on 62,30 g (0,44 mól) 4-klór-benzil-amin és 500 ml abszolút etanol (4A alumínium-szilikát molekulaszitán szárítva) oldatához 1.07,40 g (0,44 mól) 2-(metil-tio)-2-imidazolin-hidrojodidot adunk. Az elegyet egy nyitott lombikban vízfürdőn forrásig melegítjük és lassan 2 óra alatt mintegy 150 ml etanolt elpárologtatunk. Ezt az oldatot még melegen 1650 ml abszolút etanolban oldott 1,76 mól nátrium-etiláthoz adjuk. A 2-[(l-klór-fenil)-metiI- amino]-2-imidazolin bázikus oldatához keverés közben és részletekben 61,85 g (0,44 mól) kristályos etil-oximino-ciano-acetátot (olvadáspont 129—131 °C) adunk. Az élénksárga oldatot 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és ezután szobahőmérsékletre hűtjük. A sárga csapadékot leszűrjük, izopropanollal mossuk és levegőn kissé szárítjuk. A nedves nátriumsót 2000 ml vízben oldjuk és jégecettel megsavanyítjuk. A világos rózsaszínű csapadékot szűrjük és egy éjjelen át levegőn, majd vákuum-szárítószekrényben 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 103,05 g (elméleti 77%-a), rózsaszínű por, olvadáspont: 238—241 °C (bomlik). Az anyagot dimetil-formamid és etanol elegyből átkristályosítva vörös kristályos anyagot kapunk, olvadáspont : 241 °C (bomlik). Elemzési eredmény : Mért: C = 50,68%; H = 3,93%; N = 22,59%; IR (nujol): 1600—1700 cm"1 (C = 0, C = N), 3550 cm-1 (NH) ; NMR (DMSO-d„): 3,90 [4, m, (CH2)2], 5,14 (2, s, CH2AR), 7,32 (4, s, Ar). 2. Példa 7-Amino-8-[(4-klór-fenil)-metil]-6-(formil-amino)-2,3-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-5(8H)-on Az 1. példa eljárása szerint előállított nitrozovegyület nem átkristályosított mintájából 40,50 g-ot (0,133 mól) 950 ml 97%-os hangyasavban oldunk és szén-dioxid-atmoszférában 25 g 5%-os palládiumcsontszén 50%-os vizes pasztáját adjuk hozzá. Az elegyet Parr hidrogénező készülékben 3,5 atm kezdeti nyomással redukáljuk. A számított hidrogén mintegy 90%-a 15 percen belül elfogy 12 °C hőmérsékletemelkedés közben. A reakcióelegy a maradék hidrogént 3 óra alatt veszi fel és a hőmérséklet szobahőmérsékletre csökken. A katalizátort leszűrjük és a kapott színtelen oldatot vákuumban betöményítjük. A sűrű szirupos anyagot 500 ml vízben oldjuk és hűtés közben tömény ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A szürkésfehér szilárd anyagot szűrjük és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
