182460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2-a]-purin-9-on származékok előállítására
7 1824-6(i 8 Ammónia vagy valamely primer amin 2-metilmerkapto-imidazolinnal reagáItatva 2-amino-imidazolint ad, melyben az aminoszubsztituens RSNH— csoport. Ez utóbbi, előnyösen elkülönítés nélkül, etil-oximino-ciano-acetáttal kondenzációs reakcióban 7-amino-2,3-dihidro-8-R8-6-nitrozoimidazo[l,2-a]-pirimidin-5(8H)-ont eredményez, melyet az 1. reakcióvázlatban az V általános képlet szemléltet, és amely olyan TIT általános képletű vegyidet, melyben B jelentése nitrozocsoport, n jelentése 1, és R6 és R7 jelentése hidrogénatom. A kondenzációs reakciót vízmentes körülmények között, a reakcióra inert vízmentes reakcióközegben, olyan erős bázis jelenlétében folytatjuk le, mely az amino-imidazolin-intermedier anionjának kialakítására képes. Amennyiben oldószerként valamely rövidszénláncú alkanolt, mint etanolt, izopropanolt vagy butanolt használunk, akkor megfelelő bázis a nátrium-etilát, vagy a kálimn-terc-butilát. Más alkálifém-alkoholát-ok, -amidok, vagy -hidridek is alkalmazhatók, mint a nátrium-amid folyékony ammóniával vagy valamely aprotikus folyékony közeggel, és a nátrium-hidrid aprotikus folyékony közegben. Ez a reakció az V általános képletű intermediert magas kitermeléssel, mintegy 75—100%-os kitermeléssel adja. Ha R8 aralkilvagy helyettesített aralkilcsoport. Egy másik eljárásváltozatban, amelyben R4 előnyösen alkil-csoport, etil-oximino-ciano-acetát helyett reagensként etil-ciano-acetátot használunk. A kapott 7-amino-2,3-dihidro-8-R8-imidazo[l,2-a]-pirimidin-5(8H)ont (III általános képlet, B, R8, R7 = II, n = 1) vizes-ccetsavas közegben nátrium-nitrittel nitrozálva V általános képletű intermediert kapunk. Az I általános képletű vegyület előállításához az eljárás második művelete az V általános képletű vegyület nitrozocsoportjának reduktív formilezéséből áll, így a VI általános képletű monoformilezett diaminovegyiiletet kapjuk, mely olyan III általános képletű vegyület, melyben B jelentése HCONH— csoport, n jelentése 1, és R“ és R7 jelentése hidrogénatom. A reduktív formilezést reakcióközegként hangyasavban, vagy katalitikus redukcióval palládiumcsontszén-katalizátor, vagy redukálószerként nátrium-ditionit alkalmazásával folytatjuk le. A művelethez az V általános képletű nitrozovegyiiletet előnyösen 97%-os hangyasavban oldjuk, melyből 1 g V általános képletű vegyidéire számítva 10—- 30 ml 97%-os hangyasav szükséges. Más egyenértékű formilező reakcióközeg is alkalmazható. Katalitikus hidrogénezéssél a hidrogénnyomás az atmoszférikus nyomástól mintegy 7 atm nyomásig terjed elegendő palládium-csontszén-katalizátor alkalmazásával, mellyel a hidrogénezés végbemegy. A készüléket szokásos módon előzőleg úgy kalibráljuk, hogy a moláris hidrogénabszorpció mérhető legyen. Amennyiben a számított hidrogénmennyiség nem fogy el, akkor az elegyhez újabb katalizátort adunk, és a hidrogénezést továbbfolytatjuk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten folytatjuk le, bár a reakció exoterm, és a hidrogénezés elején a sarzs méretétől függően a reakcióelegy hőmérséklete gyengén vagy mérsékelten emelkedik. Megfelelő hőmérséklet 20—40 °C. A hidrogénezéshez rendszerint meglehetősen rövid idő szükséges mely a sarzs méretétől és az alkalmazott berendezéstől függően, 15 perctől 1 óráig terjedhet. Amennyiben a reduktív fonnilezésliez redukálószerként nátrium-ditionitot (Na2S204) alkalmazunk, akkor ezt egyszerűen az V általános képletű intermedier tömény vizes hangyasavas oldatához (87—- 97%) adjuk. A sztöchiometrikus mennyiségnél kissé többet alkalmazunk, bár nagy felesleg nem szükséges, mivel a redukció sokkal gyorsabban végbemegy, mint a nátrium-ditionít bomlása. Az aromás nitrozovegyület megfelelő aromás aminovegyületté történő redukciójához 2 mól nátriumditionít a sztöchiometrikus mennyiség. Ez egy új és meglepő eljárás abból a szempontból, hogy a korábbi módszerek ezt a redukálószert csak lúgos oldatban használják. Amint ez ismert, a nátriumditionit savas közegben bomlik. A reakció alatt melléktermékként kevés kén képződik. Az eljárás általában az ArXO általános képletű aromás nitrozovcgyületek ArNH2 általános képletű aromás aminokká történő redukciójához alkalmazható, melyben Ar jelentése aromás karbociklusos vagy aromás heterociklusos csoport. A VI általános képletű formil-diamino-imidazopirimidinon gyűrűzárását VII általános képletű 4-R8-6,7-dihidro-2-R9-3II-imidazo[I,2-a]purin-9 /4H/-onná vagy melegítéssel, vagy dehidratáló szerrel, mint polifoszforsavval vagy anhidriddel, folytatjuk le. Az utóbbi reagens a gyűrűzárással egyidőben, a VII általános képletű vegyiiletbc a 2-R9 szubsztituens bevitelére is szolgál a formilcsoport aeilcsoporttá történő kicserélésével. Amennyiben gyűrűzáró dehidratáló szerként (R9CO)aO általános képletű anhiclridet, melyben R9 jelentése 1—-5 szénatomszámú alkilcsoport, alkalmazunk piridin, mint reakcióközeg jelenlétében, akkor az R9 szubsztituens megegyezik a bevitt anhidrid R9 csoportjaival. Például, izovajsavanhidrid 2-izopropil-helyettesített terméket ad. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, vagy 130—-170 °C közötti hőmérsékleten, az átalakítandó VI általános képletű intermedier mennyiségéhez viszonyítva az anhidrid és piridin szokásos oldószermennyiségének, de legalább 1 mól anhidridnek az alkalmazásával folytatjuk le. A VI általános képletű formil-amino-vegyület VII általános képletű vegyületté, mely képletben R9 jelentése hidrogénatom, történő gyűrűzárásához a VI általános képletű intermediert elegendő mennyiségű dimetil-formamiddal hígítjuk, hogy nem viszkózus folyadék képződjön, és az elegyet 260 °C körüli hőmérsékleten melegítjük. A művelet közben az oldószer elpárolog, és a kívánt termék rendszerint barna szinű ömledék formájában .visszamarad. Más változat szerint, a VII általános képletű vegyületté, melyben R9 jelentése hidrogénatom, történő gyűrű zárásához a trietil-ortoformiátot valamely alkanoil-anhidrid dehidratáló szerrel kombinálva alkalmazzuk. Az etil-ortoformiát az acil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
