182460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo [1,2-a]-purin-9-on származékok előállítására
5 182430 6 enzim működését gátló szerek. Hörgőtágítást, értágítást vagy allergiás emlősök gyógykezelését ezen vegyiiletek egyikének hörgőtágításra hatásos, értágításra hatásos, vagy közvetlen hiperszenzitivitást gátló nem toxikus dózisával érhetünk el. A vegyületek orálisan, parenteralisan, helyileg inhaláeióval, vagy rektálisan adagolhatok. A hatásos dózis mintegy 0,03 mg/kg testsúly mennyiségtől a nem toxikus dózis maximumáig terjed, mely mellékhatás előidézése nélkül adagolható. A maximális nem toxikus dózis egereken standard íarmakológiai technikával meghatározható. Ez az érték a 3. vagy 4. példa szerint előállított anyagra, egy előnyös vegyidet asztmaellenes felhasználására, egereken per os mintegy 250 mg/kg testsúly. Az I általános képletű vegyületek és sóik olyan anyagoknak tekinthetők, melyek a szenzibilizált bazofil sejtek degranulációját gátolják. A közvetlen hiperszenzibilitási reakciók, mint amilyen az asztma, szénanátha, allergiás nátha, csalánkiütés és azélelmiszerallergia, összefüggésbe hozhatók az immunglobulin E, melyet néha reagin-antitestnek neveznek, és valamely antigén reakciójával, a bazofil sejt sejtmembránján, ez a bazofil sejten belül megindítja a reakciókat, mely végül felszabadítja a bradikinin, hisztamin, szerotonin vagy a lassan reagáló A-anyag-[slow reacting substance-A (SRS— A)]-mediátorokat. A mediátorok a légutak, véredények, bőr ős a nyálkahártyák végtestecskéiben változást idéznek elő, melyek kiváltják az allergiás rohamok szimptómáit. A találmány szerinti anyagok feltételezhetően meggátolják a mediátorok felszabadulását, melyek ezáltal megelőzik az allergiás rohamot. A találmány szerinti vegyületek ezért használhatók az előző típusú hiperszenzitivitással rendelkező betegek megelőző kezelésére, és gátolják az akut allergiás rohamokat, mint amilyen az asztma, a szénanátha, az allergiás nátha, a csalánkiütés és az élelmiszerallergia. Az előnyös vegyületek különösen azzal tűnnek ki, hogy orálisan aktívak, hörgőtágító hatással, és igen alacsony toxicitással rendelkeznek. A vegyületek ezért használhatók asztmatikus rohamok kezelésére, valamint hiperszenzitív betegek megelőző kezelésére, beleértve azokat, akiknél a hiperszenzitivitás asztmában nyilvánul meg. A vegyületek a patkány tüdejében a foszfodiészteráz-enzim működését gátolják és perifériás értágítók. Az előnyös vegyületek a papaverinhez hasonlóan, a kutya hátsó végtag-perfúziójában, értágító kapacitással rendelkeznek. Az allergia és asztmaellenes kezelésre előnyös vegyületek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R1 valamely fenti helyettesített aralkilcsoport, előnyösen halogén-benzil-esoport, és legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyekben R4 halogén-benzil-esoport és R1 és R2 hidrogénatom. Ezek az anyagok orálisan hatásos, hiperszenzitivitási reakciót gátló és hörgőtágító szerek, melyek hoszszantartó hatással rendelkeznek. Előnyös vegyidet a 4-[(4-klór-fenil)-metil]-6,7-dihidro-3H-imidazo[l, 2-a]purin-9-(4H)-on (3. példa), mely sokkal hatásosabb, mint az aminofillin, az antihiperszenzitivitás és hörgőtágító hatásban, hosszabb ideig működik, és esőjeként mellékhatással rendelkezik (ilyen mellékhatás a központi idegrendszer stimulálása). Ez az anyag inkább használható hörgőtágítóként, mint az aminofillin, különösen, ha tekintetbe vesszük a a nagjmbb hatékonyságot és a hosszabb ideig tartó hatását. Ez az anyag orálisan és parenterálisan 0,03—250 mg/kg dózisban alkalmazható. Embernél a megállapított hatásos egyszeri dózis 10—500 mg orálisan, mely naponta 2—6 alkalommal adagolható. A vegyidet helyileg a légutakra, megfelelő készülékkel naponta 2—6 alkalommal, 20—200 mg egyszeri dózissal adagolható. Hiperszenzitivitás elleni szerként asztmánál vagy allergiás náthánál hasonló dózisrend szintén alkalmazható. Egereknek orálisan adagolt aktivitási tesztben a 3. példa vegyidete 10, 20, 40, 80 vagy 160 mg/kg testsúly dózisnál sem stimulációs, sem depressziós hatást nem mutat, míg az aminofillin hasonló tesztben 15, 30 és 60 mg/kg testsúly dózisnál stimulációs hatást fejt ki. A hatásos antihiperszenzitivitási dózis (E.D60) patkánynál orális kezeléssel, passzív bőranafilaxiás tesztben a 3. példa vegyületénél 34 mg/kg testsúly míg az aminofillinre ez az érték mintegy 60 mg/kg testsúly. A 3. példa vegyületének hiperszenzitivitást gátló hatása 6 óránál hosszabb ideig fennmarad, míg az aminofillinnél 6 órán belül nem jellemző szintre csökken. A hörgőtágító hatást tengerimalac tracheális spirálon in vitro mértük, (IC50, a koncentráció a spontán 50%-os relaxációját eredményezi), mely a 3. példa vegyületére 3—14 [jg/ml és aminofillinre 19 gg/ml. Az I általános képletű vegyületek előállításában a kulcsintermedierek azok a III általános képletű vegyiiletek, melyek képletében B jelentése nitrozócsoport, illetve O II HCNH-csoport. Bizonyos III általános képletű vegyületek, például a 7-amino-8-[(4-klór-fenil)-metil]-6-formilamino-2,3 -dihidro-imidazo [1,2-a ]pirimidin-5 (8H ) - -on és a 7-amino-2,3-dihidro-6-nitrozo-8-(2-fenoxi-etil)-imidazo[l,2-a]-pirimidin-5-(8H)-on, a simaizmokra blokkoló vagy stimuláló hatást fejtenek ki. Azok a vegyiiletek, melyekben B jelentése hidrogénatom vagy nitrozócsoport, a IV általános képletű R6, R7 szubsztituált 2-metilmerkapto-imidazolinekből kiindulva állíthatók elő, amin bázis jelenlétében etil-ciano-acetáttal, vagy etil-oximino-ciano-acetáttal reagált atva. A III és IV általános képletben R“, R7 és n jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal. A IV általános képletű intermedierek ismert eljárások szerint szén-diszulfid és megfelelően helyettesített etilén-diamin reakciójával, majd est követően a kapott 2-merkapto-imidazolin éterezésével állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek szintézisére az eljárás alábbi magyarázata elsősorban olyan vegyületekre vonatkozik, melyekben n jelentése 1, és R" és R7 jelentése hidrogénatom. Mindamellett a módszer azonosan alkalmazható a vegyületsor további tagjaira is. Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
