182454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4-diaza-biciklo[4.1.0]hept-én-5-onok előállítására
17 182454 18 2-[p-(2,2-diklórpropionilamino)-fenil]-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ]hept-2-en-5-on, 2-(p-ciklohexilkarbonilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ] -hept-2-en-5-on 2- (p-benzoilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0] hept-2-en-5-on. Kiváltképpen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek és az ezeket tartalmazó terápiás szerek, amelyekben az Y-csoport jelentése p-helyzetű —NHCOIt1 acilaminocsoport, ahol R1 adott esetben 1—3 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—3 halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált 3— 5 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport. Névszerint az alábbi vegyületeket emeljük ki ezek közül : 2-(p-acetilamim 'fenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ] hept-2-en-5-on, 2-(p-propionilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ] hept-2-en-5-on, 2-(p-klóracetilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ] hept-2-en-5-on, 2-[p-(2-klórpropionilamino)-fenil]-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ]-hept-2-en-5-on, 2-(p-ciklopropilkarbonilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4, l,0]-hept-2-en-5-on,‘ 2-(p-akriloilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1-1] hept-2-en-5-on, 2-(-ciklobutilkarbonilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ]-hept-2-en-5-on. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó- vagy hígítóanyagokkal és egyéb általános használt gyógyszertechnikai segédanyagokkal, a szükséges alkalmazási módnak megfelelően, az alkalmas dózisokban ismert módon állítjuk elő. Embereknél a dózis 1—100 mg, előnyösen 5—50 mg, előnyösen orálisan alkalmazva. Az orális beadásra alkalmas formák például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy késleltetett hatású formák. A gyakorlati felhasználás során a találmány szerint előállított vegyületeket a galenusi gyógy szeszerészetben szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal eldolgozzuk. A megfelelő tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot keverjük ismert segédanyagokkal, például iners töltőanyagokkal, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, polivinilpirrolidonnal, mannittal, kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, továbbá a tabletták szétesését elősegítő szerekkel, így kukoricaliszttel, keményítővel, alginsawal vagy polivinilpirrolidonnal, továbbá kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítóanyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagv a késleltetett hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellidózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően a drazsékat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákhoz hasonlóan elkészített magokat bevonjuk a drazsébevonatokban általában használt szerekkel. Ilyenek például a kollidon vagy 5 sellak, gumiarábikum, talkum, titándioxid vagy cukor. A drazsébevonat több rétegből is állhat, amelyekhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. Az új 2-aril-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5- 10 -onok előállítását közelebbről a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa 15 a) 120 g (0,90 mól) vízmentes alumínium-kloridhoz keverés közben néhány perc alatt 18 ml (0,23 mól) dimetilformamidot csepegtetünk, eközben erősen exoterm reakció lép fel. Ehhez a keverékhez 20 60—-70°-on 8,2 g (89,0 mmól) toluolt csepegtetünk. Ezt követően a fenti hőmérsékleten 10,0 g (89,2 mmól) 1,2 — ciklopropándikarbonsav-anhidridet adunk részletekben a fenti keverékhez, és még 1 órán át 70°-on keverjük. Az olvadékot 1 kg jégbe 25 öntjük. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban 50°-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 16,3 g (90%) cisz-2-(p-toluoil)-ciklopropánkarbonsavat kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, így olvadás- 30 pontja 165—166°. b) 5,5 g (26,9 mmól) cisz-2-(p-toluoil)-ciklopropán-karbonsavat 1,5 g (30,0 mmól) hidrazinhidráttal és 100 ml etanollal 6 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, 35 és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 4,3 g (80%) 2-(p-tolil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont kapunk, a termék olvadáspontja 162—163,5°. 40 2. példa a) 23,7 g (0,18 mól) vízmentes alumíniumkloridhoz 50 ml nitrobenzolban keverés közben 10—15° - on 14,3 g (89,2 mmól) cíklohexilbenzolt csepegte- 45 tünk. Ezt követően a fenti hőmérsékleten részletekben 10,0 g (89,2 mmól) 1,2-ciklopropándikarbonsav-anhidridet adunk az elegyhez, és előbb 20 órán át szobahőmérsékleten, majd még 1 órán át 50°-on keverjük. Az oldatot 500 g jég és 50 ml tömény só- 50 sav keverékébe öntjük. A nitrobenzolt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, a kivált szilárd anyagot 10°-on leszívatjuk, és a maradékot vizes nátriumkarbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szürletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A 55 kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban 50°-on szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 19,9 g (82%) cisz-2-(p-ciklohexilbenzoil)-ciklopropánkarbonsavat kapunk, amit metanolból átkristályosítunk, így olvadáspontja 162—163°. 60 b) 8,0 g (29,4 mmól) cisz-2-(p-ciklohexilbenzoil)ciklopropánkarbonsavat 1,6 g (32,0 mmól) hidrazinhidráttal és 100 ml etanollal 8 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután az elegyet 0°-on leszívatjuk, a maradékot vákuumban 50°-on szárítjuk, 65 így csaknem színtelen kristályok alakjában 7,3 g 10
