182454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4-diaza-biciklo[4.1.0]hept-én-5-onok előállítására
27 182451 28 43. példa 3.0 g (14,9 mmól) 2-(p-aminofenil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 2,0 g (17,5 mmól) difluoracetilkloriddal és 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal először 3 órán át 0—5°-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakciókeveréket 10°-on leszívatjuk, a terméket vízzel mossuk, és matanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 2,7 g (63%) 2-(p-difluoracetilaminofenil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-on-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 223— 224°. 44. példa 5.0 g (24,8 mmól) 2-(p-aminofeniI)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 30 ml trifluorecetsavanhidriddel 1 órán át visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket 10°-on leszívatjuk, a terméket először toluollal, majd vízzel mossuk, és dimetilformamid-víz keverékéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alapjában 5,1 g (69%) 2-(p-trifluoracetilaminofenil)-3,4-diazabiciklo [4,1,0 ]hept-2-en-5- -ont kapunk, amelynek olvadáspontja 242—243°. 45. példa 6.0 g (29,8 mmól) 2-(p-aminofenil)-3,4-diaza-bi ciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 4,2 g (35,4 mmól) 1-me til-ciklopropánkarbonsavkloriddal és 150 ml abszolút tetráhidrofuránnal 7 órán át visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket 10°-on leszívatjuk, a terméket vízzel mossuk, és dimetilformamid-víz keverékéből kétszer átkristályosítjuk. Halvány bézs színű kristályok alakjában 4,5 g (53%) 2-[p-(l-metiI-ciklopropilkarbonilamino)-fenil]-3,4-diazaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 253—255°. 46. példa 6.0 g (29,8 mmól) 2-(p-aminofenil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 4,7 g (35,4 mmól) 2,2- -dimetil-ciklopropánkarbonsavkloriddal és 150 ml abszolút tetráhidrofuránnal 10 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot dimetilformamid-víz keverékéből átkristályosítjuk, így színtelen kristályok alakjában 6,7 g (75%) 2-[p-(2,2-dimetil-ciklopropilkarbonilamino)-fenil ]-3,4-diaza-biciklo [4,1,0 ] hept-2-en-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 250—252°. 47. példa 5.0 g (24,8 mmól) 2-(p-aminofenil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 4,5 g (32,4 mmól) 1-klór-ciklopropánkarbonsavkloriddal és 100 ml abszolút tetráhidrofuránnal 6 órán át szobahőmérsékleten tartunk. A reakciókeveréket 10°-on leszívatjuk, a terméket először tetráhidrofuránnal, majd vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 4,7 g (62%) 2-[p-(l-klór-ciklopropilkarbomilamino)-fenil]-3,4-diaza-biciklo[4, l,0]hept-2-en-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 221—222°. 48. példa 5,0 g (24,8 mmól) 2-(p-aminofenil)-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont 5,2 g (30,0 mmól) 2,2- -diklór-ciklopropánkarbonsavkloriddal és 100 ml abszolút tetráhidrofuránnal 6 órán át visszafolyatással melegítünk. A reakciókeveréket 10°-on leszívatjuk, vízzel mossuk, és dimetilformamid-víz keverékéből átkristályosítjuk. 4,1 g (49%) 2-[p-(2,2- -diklór-ciklopropilkarbonilamino)-fenil]-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-ont izolálunk színtelen kristályok alakjában, a termék olvadáspontja 264— 265°. Az alábbiakban ismertetünk néhány gyógyszerkészítményt, amelyek a fenti hatóanyagokat tartalmazzák, és amelyeket a szokásos eljárásokkal állítunk elő. 1. Tabletták Hatóanyag 10 mg Polivinilpirrolidon (közepes ms. 25 000) 170 mg Polietilénglikol (közepes ms. 4000) 14 mg Hidroxipropilmetileellulóz 40 mg Talkum 4 mg Magnéziumsztearát 2 mg 240 mg A hatóanyagot a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 50°-on szárítjuk. Ezt a granulátumot a polietilénglíkollel, a hidroxipropilmetilcellulózzal, talkummal és magnéziumsztearáttal keverjük, és a keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk. 2. Drazsék Hatóanyag 10 mg Laktóz 90 mg Kukoricakeményítő 60 mg Polivinilpirrolidon 6 mg Magnéziumsztearát 1 mg 167 mg A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a kukoricakeményítővel, és ezt a keveréket a polivinilpirrolidon 8%-os vizes oldatával 1,5 mm-es szitán granuláljuk, 50°-on szárít juk, és 1,0 mm-es szitán mégegyszer átnyomjuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal keverjük, és drazsémagokká préseljük. A drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, amely lényegileg cukorból és talkumból áll. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 2-fenil-3,4-diaza-biciklo[4,l,0]hept-2-en-5-onok — ebben a képletben Y 1—4 szénatomos p-alkil-csoport, a gyűrűben 4—6 szénatomot tartalmazó p-cikloalkil-csoport, az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó p-alkoxi-csoport, p-fenil-csoport, p-halogénatom, p- vagy m-amino-csoport, m-nitro-csoport, p5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
