182454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4-diaza-biciklo[4.1.0]hept-én-5-onok előállítására
3 182454 4 A találmány tárgya eljárás új' 2-aril-3,4-diaza~biciklo[4.1.0]hept-2-en-5-onok, továbbá ezeket a vegy öleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek trombo-embóliás megbetegedések és magas vérnyomás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A 27 27 481 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismerteti a 6-(p-alkanoilaminofenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat, amelyek adott esetben a piridazinon-gyűrú 5-heIyzetében alkilcsoportot tartalmaznak, és az alkanoilcsoportban halogénatommal szubsztituálva vannak. Ezeket a vegyületeket trombo-embóliás betegségek és magas vérnyomás kezelésére javasolják. Vérnyomáscsökkentő tulaj donságúak például más 6-aril-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok, amelyeket a 21 50 436 és 22 07 517 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok ismertetnek. A 2-fenil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-5-ont például G. Maier ismerteti [Chem. Bér. 98, 2438— 2445 (1965)]. Ennek a vegyületnek farmakológiai hatásáról semmit nem tudunk. Ismeretes továbbá a 4-helyzetű nitrogénatomon morfolinoetilcsoporttal szubsztituált 2-fenil-3,4-daza-biciklo[4.1.0]hept-2- -en-5-on [Chim. Thér. 6, 109—115 (1971)], amelynek analgetikus és szedatív hatást tulajdonítanak. A 3 931 176 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a 4-helyzetű nitrogénatomon szubsztituált 2-aril-3,4-diaza-biciklo[4.2—4.0]hept-2-en-5-onok centrális csillapító hatásúak. Azt találtuk, hogy az I általános képletű diaza-biciklo[4.1.0]heptenonok — ebben a képletben Y 1—4 szénatomos p-alkil-csoport, a gyűrűben 4—6 szénatomot tartalmazó p-cikloalkil-csoport, az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó p-alkoxi-ceoport, p-fenil-csoport, p-halogénatom, p- vagy m-amino-csoport, m-nitrocsoport, p- vagy m-ciano-csoport, p- vagy m-(l-pirrolil)-csoport, vagy egy -—NHCOR1 általános képletű p- vagy m-acilamino-csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1—6 halogénatommal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 3—8 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új I általános képletű diaza-biciklo[4.1.0]heptenonokat a definíciójuk körébe tartozó: II általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilesoport, a gyűrűben 4—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenilcsoport vagy halogénatom —, III. általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R hidrogénatom, vagy egy —COR1 általános képletű aeilesöpört, ahol R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1—6 halogénatommal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, adott setben 1—4 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 3—8 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy adott esetben az I általános képletnél ismertetett módon szubsztituált fenilcsoport —, IV általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R nitrocsoport, aminocsoport, vagy egy —NHCOR1 általános képletű acilaminocsoport, ahol R1 a III általános képletű vegyület —NHCOR1 csoportjának R1 szubsztituensére megadott jelentésű -—, és V általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R jelentése p-ciano-csoport, m-cianocsoport, p-(l-pirrolil)-csoport vagy m-(l-pirrolil)csoport — közelebbről ismertetjük. A II általános képletű diaza-biciklo [4.1.0]heptenonokban: R mint alkilcsoport lehet el nem ágazó vagy elágazó láncú, például metil-, etil- vagy propilcsoport. R mint cikloalkilcsoport például ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. R mint alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxi-csoport. R mint halogénatom klór-, bróm.-, jód- vagy fluoratom. A II általános képletű diaza-biciklo [4.1.0]heptenonokat úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű cisz-2-aroil-cikkpropánkarbonsavat — a képletben R jelentése a II általános képlet szerinti — hidrazinnal önmagában ismert módon ciklizálunk. A hidrazinnal végzett gyűrű zárást — a hidrazint előnyösen hidrát alakjában alkalmazva — célszerűen a reakciókörülmények között, iners oldószerben, elsősorban rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, egy ciklusos alifás éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy dialkilformamidban, így dimetilformamidban, 60—150 °C, előnyösen 80—120 °C hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz 1 mól VII általános képletű vegyületre általában 1—1,2 mól hidrazint alkalmazunk. Ezt a reakciót, valamint a VII általános képletű vegyületek előállítását az [A] reakció vázlat szemlélteti. A VII általános képletű cisz-2-arcil-ciklopropán-karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy 1,2-ciklopropándikarbonsav-anhidridet egy VI általános képletű benzolszármazékkal — ebben a képletben R jelentése a II általános képletű vegyületek R csoportjára megadott — alumíniumklorid jelenlétében, Friedel—Crafts reakció körülményei között reagáltatunk. Ennél a reakciónál célszerű, ha a VI általános képletű benzolszármazékot, ahol R alkoxicsoport, oldószerként nitrobenzolban reagáltatjuk — ahogy ez az alkoxibenzolok Friedel—Crafts acilezésénél szokásos —, a reakciót 0—60 °C hőmérsékleten végezve. A más módon szubsztituált VÍ általános képletű benzolszármazékok acilezését végezhetjük 0—120 °C hőmérsékleten, széndiszulfid vagy nitrobenzol oldószerben, vagy, ha a benzolszármazék folyékony, akkor a benzolszármazékot feleslegben használva oldószerként is ezt alkalmazzuk. Az 1,2-ciklopropándikarbonsavanhidrid és a VI általános képletű vegyület — ahol R jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatom — reakcióját elvégezhetjük dimetilformamid-alumíniumklorid olvadékban, 50—120 3* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
