182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
5 182449 6 A találmány új 3, 4, 5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására irányuló eljárásokra, valamint az ezen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a diabétesz, a hiperlipémia és az adipozitász ellen, valamint a takarmányozásban a hús-zsír aránynak a hús javára történő befolyásolására szolgáló készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti új származékokat az (I) általános képlettel, és különösen a kedvezményezett sztereoizomer formát feltüntető (I b) általános képlettel ábrázolhatjuk, amelyekben R[ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, karboxil-, fenil-, nitro-fenil-, karboxifenil-, szulfonil-fenil-, halogén-fenil-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkil-fenil-, fenoxi-, halogén-fenoxi-, piridil-, oxirânil-, ftâlimido-, glükopiranozilmerkapto-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 3—6 szénatomos cikloalkenil-, norbornenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, bifenil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, (1—4 szénatomosj-alkoxi(1—4 szénatomos)-alkoxi-, vinil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos(-alkoxikarbonil-fenil-, imidazolil- (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1—4 szénatomos)-alkil-aminokarbonil-, helyettesített 1—14 szénatomos allai-, 2—14 szénatomos alkenil- vagy 3—5 szénatomos alkin il csoport, fenilcsoport. 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy dezoxiglucitilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, karbamoil-, (1—4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-, benzil-amino-karbonil-esoport vagy metilcsoport, amely amino-, hidroxil-, benzoil-amino. tozil-amido-csoporttal, (1—10 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, adott esetben cianocsoporttal helyettesített, az alkilrészben 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített (1—10 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoporttal, (1—4 szénatonios)-alkil-benzamido-, (1—4 szénatoinos)-alkoxi-benzamido-, fenacetil-amido-, nitro-benzamido-, hedogén-benzamido-, (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-benzamido-csoporttal, adott esetben halogénatommal helyettesített benzol-szulfo-amido-csoporttal, adott esetben (1—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal helyettesített nitro-bcnzol-szulfonamido-csoporttal, adott esetben az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített aminobenzol-szulfonamido-csoporttal, (10—12 szénatomosj-eiklor.lkil-, amino- vagy imidazolinilaminocsoporttal van helyettesítve, vagy fenilureido-, benzilureido-csoporttal, adott esetben ciano-, amino-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, benzoilamino-csoporttal helyettesített (1—6 szénatomos)-alkil-ureido-csoporttal, (1— 12 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi-karboniltioureido-csoporttal helyettesített metilcsoport, és Rt és R2 együtt -CH2-NH-CO-CH2-esoportot jelent. A találmány ezen túlmenően az (I) és (Ib) általános képletű vegyületek gyógyászati lag elfogadható sóira, mint amilyenek a kloridok, a szulfátok, az métátok, a karbonátok, az cxalátok, stb. R, 1—11 sf.énatomcs, különösen 1—4 szénatomos ! -lk il-csoportot, 2—14 szénátomcs alkenil- vagy feril-cseportct jelent. Az ab.íl-csoportok szubsztitnenseire példaképpen a következőket nevezzük meg: hidroxil-csoport; előnyösen 1—4 szénatomos alkcxi-cscport, különösen metoxi- és ctoxi-csoport ; alkiltio-csoportok, előnyösen 1—4 szénatomos alkiltio-csoport, különösen metiltio- és etilíic-csopcrt ; karboxil-csopcrt. Az alkil-cscportok szubsztituerseként alkalmas továbbá a fenil-csoport, amely nitro-, karboxil-, 1—1 szénatomcs alkil-cscporttal, halogénatommal, különösen fluor-, klór- vagy brómatommal lehet helyettesítve. Az alkil-csoport előnyösen olyan szubsztitinseket hord, mint a hidroxil-, az 1—4 szénatomos alkoxi-, az 1—4 szénatomos alkiltio-cscpcrt. Az (I) általános képletű vegyületekben R2 előnyösen hidrogénatomot, hidroxil-, ciano-, aminoinetil-, 1—10 szénatomos alkilaminometil-, 1—10 szénatomos alkilkarbonilaminom.etil-, 1—-10 alkilf'.zulfonilamino-metilcsoportot jelent. Különösen előnyös, ha R2 helyén hidrogénatom, vagy cianoesoport áll. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek hatásos inhibitorai az a-gliikozidázok:iak, különösen a diszacharidázoknak. Az új vegyületek ezért értékes szerek nagyszámú anyagcserefolyamat befolyásolására, és ezért a gyógyszerár: eset gazdagítják. A 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosségrahozatali ratból ismertté vált 2-hidroxiro.etil-3, 4, 5-trihidroxipiperidinnel szemben az új vegyületek értékes gyógyászati sajátságokkal rendelkeznek. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha a (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületekből -— ihol R, jelentése a fentiekben megadott — óvatos savas hidrolízissel az izopropilidén-, vagy a ciklobexilidén-védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is adott esetben célszerű, ha az (I) általános képletű vegyületeket hidrogén-cianiddal vagy kénessavval gépezett adduktjaik alakjában nyerjük ki (R2 ebben az esetben — CN vagy — SD3H csoportot jelent). Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből hidrogéndonor redukálószerekkel — mint amilyen például a nátrium-bórhidrid — történő reagáltatással nyerjük az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. Azt találtuk továbbá, hogy az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon hidrogéncianiddal az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, és ezekből adott esetben a nitril-cscport katalikus hidrogénezése útján R2 helyén aminometil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek aminc-csopcrtját önmagában véve ismert módon acilezve, alkilezve vagy szulfonilezve R2 helyén a megfelelő amino-származé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
