182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
7 ]82449 8 kot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az R2 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyül eteket úgy kapjuk meg, ha az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon hidrolizáljuk. Az így kapott karbonsavakból önmagában véve ismert módon, alkoholokkal történő reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű észtereket kapjuk, és az észtereknek valamilyen aminnal történő reagáltatása útján a megfelelő (I) általános képletű amidokat kapjuk. Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyiileteket úgy is megkaphatjuk, ha a (II) általános képletű vegyületeket az „A” reakciólépésben trifluorcetsavanhidriddel (III) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd a „B” reakciólépésben savas hidrolízissel az izopropilidén-védőcsoportot lehasítjuk, és ezt követően a ,,C” reakciólépésben semlegestől alkalikusig terjedő kémhatású közegben a (IV) általános képletű vegyületek trifluoracetil-csoportját eltávolítjuk. A fent megadott reakciókat az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az általános képletben R4 trifloracetil-csoportot és R6 trifluoracetil-esoportot vagy hidrogénatomot jelent. Ez a reakciósoT analóg módon átvihető a (Ha) általános képletű vegyületekre. Azt találtuk, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha (V) általános képletű vegyületeket, valamilyen hidrogéndonor-redukálószer jelenlétében (VI) általános képletű karhonilvegyületekkel reagáltatunk, ahol R, és R7 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik jelentése megegyezik R, tárgyi körben megadott jelentésével, vagy együttes jelentésük az Rx tárgyi körben megadott jelentésében szereplő ciklusos csoportok egyike. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárása abban áll, hogy (V) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű reaktív alkilezőszerekkel reagáltatunk — ahol R, jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2—10 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, adott esetben hidroxil-, fenil-, nitro-fenil-, halogén-fenil-, halogén-fenoxi-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilfenil-, vinil-szulfonil- vagy imidazolil- (1—4 szénatomos)-alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített metilesoport, Z halogénatomot jelent. A találmány szerinti hatóanyagok előállítására szolgáló egyes eljárási módokat a következőkben szemléltetjük. Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rt etilcsoportot jelent, akkor a reakció lefutását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. (V) általános képletű I-dezoxinojiricimint éa formaldehidet választva kiindulási anyagokul a 3. reakcióvázlat szemlélteti a reakció lefutását. A reduktív alkilezést karbonil-vegyületként benzaldehidet alkalmazva a 4. reakcióvázlat mutatja be. Az 1-dezoxinojirimiein alkilezőszerekkel végzett reagáltatására a 7. reakcióvázlat példaképpen az allilbromiddal végzett reakciót mutatja be. A kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek részben ismertek. Ez akkor áll fenn, ha R, hidrogénatomot jelent. A többi (II), illetve (Ha) általános képletű vegyidet új ; ezeket azonban önmagában ismert módon az irodalomból ismert vegyületékből elő lehet állítani. így például kiindulhatunk az irodalomból ismert (X) képletű vegyületből, és ezt hidrogéndonor redukálószer jelenlétében (VI) általános képletű karbonil-vegyületekkel reagáltatva (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Átalakíthatjuk továbbá a (X) képletű vegyületet reaktív savszármazékokkal reagáltatva savamidokká vagy uretánokká, és ezeket valamely amidredukálószerrel aminokká redukálhatjuk. Ezt egy példán a 8. reakcióvázlat szemlélteti. A (X) képletű vegyületet (IX) általános képletű reaktív alkilezőszerekkel is átalakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületekké. Arra is van továbbá lehetőség, hogy a fentiekben megnevezett reakciókban a (X) képletű vegyület helyett annak ismert, részlegesen védett, ÍXI) képletű származékát alkalmazzuk, majd azt követően a tritil- és a benzil-védőesoportokat önmagában ismert módon, például cseppfolyós ammóniában nátriummal eltávolítsuk. A (II) általános képletű vegyületek előállítására az irodalomból szintén ismert, (XII) általános képletű vegyületet, amelyben Tr tritil-csoportot jelent, hidrogéndonor redukálószer, például a NaCNBH, képletű nátriumciano-trihidro-borát, jelenlétében (XIII) általános képletű aminokkal is reagáltathatjuk. Ennél a reakciónál rendszerint egy diasztereomer keverék keletkezik. A nem kívánt diasztereomert adott esetben ebben a lépésben vagy egy későbbi lépésben a szokásos kromatográfiás módszerekkel, vagy frakcionált kristályosítással elválasztjuk. Végül a tritil- és benzil-védőesoportokat ismert módon, például cseppfolyós ammóniában nátriummal lehasítjuk. Az új (II), illetve (Ha) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is megkaphatjuk, ha a H-glükóz irodalomból ismert (XIV), (XV), illetve (XVI) képletű lebomlási termékeit karbanion jellegű reagensekkel, mint például alkil-lítiummal vagy Grignard-vegyületekkel, vagy az 1,3-ditián lítiumsójával hozzuk reakcióba, és az ily módon kapott (XVII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon [S. INOUYE és munkatársai, Tetrahedron 23, 2125—2144.] a megfelelő keton- és oxim-származékon keresztül aminná alakíthatjuk, amikor is rendszerint a glüko- és az ido-vegyületek keveréke keletkezik, amelyből a kívánt (XVIII) általános képletű glüko-vegyületet a szokásos kromatográfiás módszerekkel izolálhatjuk. A benzil-védőcsoport katalikus bidrogénezés útján, vagy cseppfolyós ammóniában nátriummal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
