182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
33 182449 34 vetően az oldatot 6 ml vízzel felhígítjuk, 3 ml trietilamin hozzáadásával a pH-ját 6—7 értékre állítjuk be, és 1 g Raney-nikkel hozzáadása után 3 órán át 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátorról leszűrjük, é6 vákuumban bepároljuk. A keveréket Dowex 50 WX 4 ioncserélő oszlopon tisztítjuk. 470 mg enyhén sárgás olajat kapunk, amely etanollal eldörzsölve kikristályosodik. Tömegspektrum: a legfontosabb csúcsok a felső tömeg-tartományban m/e = 239, m/e = 208 és m/e = 148 értékeknél vannak. 27. példa N-Ciklohexil- 1-dezoxinoj irimicin „A” módszer 2 g (12,25 mmól) 1-dezoxinojirimicint feloldunk 40 ml abszolút metanol és 1,8 ml (30 mmól) jégecet elegy ében, és egymás után 5,2 ml (50 mmól) ciklohexanont és 3,4 g (54 mmól) nátriura-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Ezt a keveréket 98 órán át visszafolyatás közben melegítjük (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés mellett), majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A szirupszerű bepárlási maradékot 1 : 1 arányú metanol-víz elegyben felvesszük, és hidrogén-formára hozott Dowex 50 WX 4 ioncserélővel töltött ioncserélő oszlopon tisztítjuk. 1,9 g tiszta terméket kapunk. Rf=0,58; 120:70:10:1 arányú etil-acetát metanol víz-25%-os vizes ammónia-oldat elegy futtatószerrel a Merck-cég Kieselgel 60 F 254 jelű lemezén. Az 1-dezoxinojirimicin Rf értéke=0,13. „B” módszer: 1 g 95 °C olvadáspontú 6-ciklohexilamino-2,3— O-izopropilidén-6-dezoxi-a-L-szorbofuranózt 1— 0-acetil—2,3-0-izopropilidén-6—0-(p-toluolszulfoniI)-a-L-szorbofuranózból készült butanolban ciklohexilaminnal történő főzés útján) 6 ml metanol és 6n sósavoldat 1:1 arányú elegyében 0 °C hőmérsékleten 40 órán át állni hagyunk, majd 10 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, 3,0 ml trietilamint adunk hozzá, és platina-oxid hozzáadása után 2 órán át 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátortól megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és Dowex 50 WX 4 ioncserélőn ioncserélős kromatográfiával tisztítjuk. 610 mg N-ciklohexil-l-dezoxinojirimicint kapunk, ami azonos az ,,A” módszer szerint kapott termékkel. Analóg módon az „A” módszerrel állítjuk elő a következő vegyiileteket: N-Tzopropil-l-dezoxinojirimicin Rf=0,45. N-( l-Metil-decil)-l-dezoxinojirimicin (diasztereomer keverék) Rf=0,79 és 0,86. (A lemez és a futtatószer a 30. A példában megadott.) 28 28. példa N-(l-Dezoxiglucitil)-l-dezoxinojirimicin (73 képletű vegyület) 0,8 g (0,01 mól) dezoxinojirimicin, 7,2 g (0,04 mól) glükóz, 40 ml metanol, 10 ml víz, 1,5 ml jégecet és 1,3 g nátrium-cianobórhidrid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra bepároljuk, 10 ml 2n sósavoldatot adunk hozzá, a hidrogénfejlődés végéig 40 °C-ra melegítjük, majd egy savas ioncserélővel (Lewatit TWS 40) töltött (30 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű) oszlopra visszük fel, ahol 2 liter vízzel mossuk. A reakcióterméket ezt követően az oszlopról 0,3n ammónia-oldattal eluáljuk, az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 g Merck-gyártmányú szilikagélen (70—230 mesh) 10:5 arányú metanol-koncentrált ammónia-oldat elegy alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 1 g cím szerinti vegyület. A reakcióterméket a tömegspektrumban a következő fragmentekkel lehet jellemezni: m/e= 296 (20%), m/e=278 (15%), m/e=176 (100%), n /e=158 (30%) és m/e=132 (30%). 29. példa 1-Propionilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (81 képletű vegyület) 30 ml metanol és 30 ml víz elegyében 2,88 g 1- aminometil-l-dezoxinojirimicinhez (13. példa) és 0,975 g kálium-hidroxidhoz 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,94 ml propionsavkloridot. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk a reakcióelegyhez 0,49 g káliumh droxidot és 0,97 ml propionsavkloridot. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten további két órán keresztül keverjük. A kapott reakcióelegyet rotációs rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk, és visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd Amb írlite IR 120 (H+-alak) oszlopra visszük. Az anyagot először vízzel, majd híg ammónium-hidroxido'dattal eluáljuk. Az ammónium-hidroxidos eluátumot rotációs rendszerű bepárlóberendezésben szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást növekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel végezzük. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g 1-propionilamino-metil-l-dezoxinojirimicin, op. 183—185 °C. Analóg állítjuk elő a következő vegyiileteket: 1 (Izovalerilamino-metil)-l-dezoxinojirimicin (82. képletű vegyület) op. 193—195 °C. 1 -Valerilamino-metil-l-dezoxinojirimicín (83. képit tű vegyület) op. 191 °C é Heptanoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (84. képletű vegyület) op. 202 °C 1 -Oktauoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (85. képletű vegyület) op. 205 °C 1 -Nonanoilamino-metil-l-dezoxinojirimicin (86. képletű vegyület) op. 202—203 °C 30. példa l-(3-Ciano-propionailamino-metil)-l-dezoxinojirimicin (87. képletű vegyület) 30 ml dimetil-formamid és 3 ml víz elegyében 3 g 1 -aminometil-l-dezoxinojiriiiHcint összekeverünk, 3,1 g diciklohexil-karbodiimiddel és 1,5 g 3-cianopropionsavval és a reakcióelegyet egy éjszakán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
