182449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
35 182449 36 keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 1,55 g diciklohexil-karbodiimidet, és 0,75 g 3-cianopropionsavat, és 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk, 100 ml vizet és a keletkező csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást növekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel végezzük. A kapott terméket etanolból kristályosítjuk át. Kitermelés: 2,0 g l-[3-ciano-propionilamina-metil)- 1-dezoxi-nojirimicin, op 174—175 °C. 31. példa N-Etil-l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicin (90 képletű vegyület) 100 ml metanol és 6,4 ml ecetsav elegyében 5,4 g 1-acetamido-metil-l-dezoxinojirimicint összekeverünk 2,6 ml acetaldehiddel és 2,6 g NaC'XBH5- mal. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot vizes oldat formájában Amberlit IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük fel. Az eluálást először vízzel, majd 0,5%-os vizes aramónium-hidroxidoldattal végezzük. Az ammónium-hidroxidos eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopra visszük, és növekvő víztartalmú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott terméket tömegspektrumával és NMR-spektrumával jellemezzük. Kitermelés: 2,6 g N-etil-l-(acetamido-metil)-l-dezoxinojirimicin. 32. példa 1, 3, 4, 6—-7, 8, 9, 9a-Oktahidro-3-keto-6-hidroximetil-7, 8, 9-trihidroxi-2H-pirido[l, 2-a] pirazin (91 képletű vegyület ) 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében 960 mg 1- -amino-metil-l-dezoxinojirimicint összekeverünk 1,4 ml trietilaminnal és 0,565 g klór-ecetsavkloriddal. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk még 0,4 ml klór-ecetsavkloridot és 1,4 ml trietilamint. A kapott reakcióelegyet ezt követően 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül visszafolyatás közben megemlítjük. A kapott terméket, mint már az előzőekben említettük először Amberlite IR 120-szal (H+-alak), majd cellulózzal töltött oszlopon tisztítjuk, majd ezután metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 200 mg N,X’-(2-oxoctilén)-l-aminometil-l-dezoxinojiriniicin, op. 233—235 °C. 33. példa 1-n-Oktilszulfoníl-aminometil-l-dezoxinojirimicin (92 képletű vegyület) 2,3 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin-hidrokloridot 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 3 ml trietilamint és 2,5 ml oktán-szulfonsavkloridot. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 0,3 ml trietilamint és 0,5 ml oktán-szulfonsavkloridot, és további két órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot Amberlite IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük. Az eluálást először etanol/víz 4:1 arányú elegyével, majd etanol/ammónia (10%-os) 4:1 arányú elegyével végezzük. Az ammóniás eluátumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot cellulózzal töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként növekvő víztartalmú aceton/víz elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 600 mg 1-oktilszulfonil-aminometil-l-dezoxinojirimicin. A terméket tömegspektrumával és NMR-spektrumával jellemezzük. A tömegspektrum fontosabb csúcsai: m/e=337 (M—31) és m/e—162. Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket : 1-Butilszulfonil-aminometil-l-dezoxinojiriniicin (93. képletű vegyület), tömegspektrum: m/e= 281 (M—31) és m/e=162 l-(4-Klór-butilszulfonil-aminometil)-l-dezoxinojiricin (94. képletű vegyület), a terméket az NMR-spektrummal jellemezzük. 34. példa l-(N’-Benzilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (95. képletű vegyület ) 3,84 g 1-aminometil-l-dezoxinojirimicint feloldunk 80 ml metanol és a teljes oldódáshoz szükséges mennyiségű víz elegyében. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetünk —20 °C hőmérsékleten 3 ml benzil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet fél óráig keverjük —20 °C hőmérsékleten, majd eltávolítjuk a hűtést, és addig keverjük, míg a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegszik fel. A kapott oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízben oldva Amberlite IR 120-szal (H+-alak) töltött oszlopra visszük. Eluálószerként először vizet, majd 2%-cs ammónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk. Az ammóniás eluátumot és a visszamaradó anyagot acetonból kristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g l-(N’-benzilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin, op. 176 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 1- (N’-Metilureido-metil )- 1-dezoxino j irimicin ( 96 képletű vegyület) A reakciót ebben az esetben —75 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A tömegspektrumban a fontosabb csúcsok a spektrum felső részén helyezkednek el: m/e=218 (M—31), 187., 162,127 és 85. l-(N’-n-Butilureido-metil)-l-dezoxinojirimicin (97 képletű vegyület ) A reakciót ebben az esetben —40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A tömegspektrumban a fontosabb csúcsok a spektrum felső részén helyezkednek el: m/e=187, 172, 162 és 144 l-(.V-5-Ciano-pentikireido-rnetil)-l-dezoxinojirimicin (98 képletű vegyület) A reakciót ebben az esetben —75 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Op. 160—165 °C (metanolból) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 05 18
