182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
17 182439 18 Fekély tfpui Pontérték nincsenek fekélyek 0 bőrpirosság 1 petechiális vérzés 2 kimarás 3 gombostű nagyságú fekély 4 kis fekély (0,5—1 mm) 5 közepes fekély (1—3 mm) 6 nagy fekély (3 mm) 7 perforáció 8 Igen sok nagy terjedelmű (területű) nem-perforált fekély látható. Ezeket a 3 mm átmérőjű fekélyek többszöröseként mérjük és =7 sokszorosaként pontozzuk. Például egy 3 mm átmérőjű fekély területe 7,1 mm2, így egy 9x4 mm-es fekély területe 36 mm2, ennélfogva öt 7 pontértékű fekéllyel egyenértékű. F táblázat Prosztaglandinok hatása patkányok stressz-indukált (immerziós) fekélyeire Vegyület Dózis (mg/kg p. 0.1 Fekély pontérték [középérték±SEM (n)l Csökkenés (°/o) Kontroll _ 40 ± 5 (27) B* 500 7± 2 (5) 82 (p <0,01) B* 200 13 ± 7(13) 67 (p <0,005) 80 7± 6 (7) 82 (p< 0,005) 16 6± 4 (6) 85 (p< 0,005) 3 15 ±11 (6) 62 (p< 0,05) A patkányokat gyomorszondán át dozíroztuk a vizsgálandó vagy vivőanyaggal, majd 100 percig 22 C°-os vízbe merítettük. Ezt követően az állatokat leöltük, gyomrukat eltávolítottuk és a fekélyeket értékeltük. B * vegyület = 1,9-dioxo-11 a, 16-dihidroxi-16-metil-1 - -hidroxi-metil-13-transz-prosztén. Indometacin által előidézett fekély patkányokon 190—210 g súlyú hím Wister patkányokat (Royal Hart, New Hampton, N. Y.) kontroll és kezelendő cso- 5 portokra osztunk (5 patkány/csoport) és minden egyes patkányt különálló ketrecbe helyezünk. Az 32 órás vizsgálat során a patkányok szabadon hozzáférhetnek a táplálékhoz és az ivóvízhez az első 33 óra alatt, a megölést megelőző éjszaka során azonban koplaltatjuk őket. 10 1,5%-os keményítő-foszfát puffer-oldatba (SPBS) indometacint (4 mg/ml) szuszpendálunk. EtanoÜal a hatóanyag 10 mg/ml koncentrációjú oldatát készítjük el, majd SPBS-sel 0,1 mg/ml vagy annál kisebb koncentrációra hígítjuk. Az indometacin szuszpenziót szubkután 15 injekció formájában (10 mg/kg), a prosztaglandin szuszpenziót gyomorszondán keresztül (0,5 mg/kg) adagoljuk a vizsgálat 0-dik és első napján. A második napon a patkányok csak egy dózis indometacint és prosztaglandint kapnak, majd 6 órával később megöljük őket. A patká- 20 nyok gyomrát felboncoljuk, a nagygörbület mentén felnyitjuk, majd vízzel leöblítjük. A gyomrokat ezután a nyálkahártyás felülettel felfelé kiterítjük, és a hátulsó felületükön számozva azonos méretű (2,5 inch=3,81 cm átmérőjű) dugókra helyezzük. Az egyes gyomrok azo- 25 nosítási adata a vizsgáló számára ismeretlen és a gyomrokat a következő fokozatok szerint osztályozzák : 0 — normális 1 — petechiális vérzés vagy gombostű nagyságú feké- 30 íyek 2 — egy vagy két kisterjedelmű fekély vagy vérzést okozó kimarás 3 — több vérzést okozó kimarásos terület vagy fekélyek, melyek közül kevés nagy kiterjedésű 35 4 — erős vérzést okozó kimarásos területek vagy több fekély, többnyire nagy kiterjedésű. A beleket is eltávolítjuk és fekélyre megvizsgáljuk. A fekélyeket az alábbi módon osztályozzuk : 40 0 — normális 1 — vékony nyálkahártya, petechiális vérzés 2 — „kipukkadások”, ha a belet levegővel felfújjuk 3 — kevés fekély, a bél a normálisnál gyengébb 4 — nagy kiterjedésű perforált fekélyek. Összenövések. 45 Belek véreznek és nagyon gyengék. G táblázat 1,9-Dioxo-lla, 16-dihidroxi-16-metil-l-hidroximetil-13-transz-prosztén (B vegyület) hatása indometacinnal kiváltott fekélyre patkányoknál Kezt indometacin [mg/kg szubkután] elés./ B vegyület [mg/kg p. 0.] N Gyomorfekély pontérték középérték ± SEM) Bélfekély pontérték (középérték ± SEM) ^ematokrit 10 10 2,9 ±0,2 3,7 ±0,2 33,1 ±2,1 10 0,5 10 2,1 ±0,4 2,0 ± 0,4b 40,0 ± l,4b 10 0,1 10 1,7 ±0,3b 2,7 ±0,2b *1.1 ±2,4» 10 0,02 8 1,9 ±0,4b 3,5 ±0,2 35,6 ±1,9 — — 10 0,3 ± 0,2b 0b 48,0 ± 0,6b * a 0. és 1. napon B.I.D.-típusú kezelés, a 2. napon az értékelés céljából történő leölés előtt 6 órával egyszeri kezelés. b szignifikánsan különböző a csak indometacinnal kezelttől p < 0,05 értéknél. 10
