182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
3 182439 4 A találmány az új (I) képletű l,9-dioxo-lla,l6-dihidroxi-16-metil-l-hidroxi-metil-13-transz-prosztén előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület különböző gyógyászati célokra többféle módon alkalmazható, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, szájüregben, szublingválisan, helyileg és nyújtott hatás elérésére steril implantáció formájában. Az intravénás injekciók vagy infúziók előnyösen steril vagy vizes izotóniás szuszpenziók lehetnek. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciók céljára a találmány szerinti vegyület vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziói alkalmazhatók. A tabletták, kapszulák és folyékony készítmények például a szirupok, elixírek, és egyszerű oldatok, melyek a hatóanyag mellett szokásos gyógyászati vivőanyagokat tartalmazhatnak, előnyösen orálisan vagy sublinguálisan alkalmazhatók. Rektális és vaginális felhasználásra ismert módon előállított kúpok formájában alkalmazhatók. Szövet-implantációra steril tabletták, szilikon-gyanta kapszulák vagy más, a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal impregnált készítmények alkalmazhatók. Egyes esetekben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületet zárvány vegyületként más anyagokkal, például a-ciklodextrinnel együtt alkalmazni. A prosztaglandinok egymással szoros kapcsolatban lévő vegyületek, melyeket különböző állati szövetekből különítettek el. A prosztaglandinok simaizom ingerlő hatásúak, stimulálják az alacsony artériás vérnyomást, antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin-okozta felszabadulását, valamint egyéb farmakológiái, valamin autofarmakológiai hatásokkal rendelkeznek (lásd: Bergstom és munkatársai: J. Bioi. Chem., 238, 3555 [1963] és az ott idézett közlemények). Minden úgynevezett „természetes prosztaglandin” a (XI) képletű prosztánsav származéka. A 8-as és 12-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok transz-konfigurációjúak. A természetes prosztaglandinok a lehetséges optikailag aktív izomereknek csak egyik formáját képviselik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület, illetve az eljárásban használt kiindulási vegyületek és köztitermékek képleteiben a szaggatott vonallal jelölt kötések a molekulához a-helyzetben, azaz a molekula síkja alatt kapcsolódó szubsztituensekre vonatkoznak. A vastagított vonallal jelölt kötések a ß-helyzetben, azaz a molekula síkja fölött lévő szubsztituenseket jelölnek. Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben P jelentése védett hidroxilcsoport — valamely (III), (IV) vagy (V) általános képletű lítiokuprát-származékkal — a képletben R2 jelentése (VII) általános képletű csoport, illetve P jelentése a fenti — reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű köztitermék — a képletben P jelentése a fenti — védőcsoportjait eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű hidroxi-metil-ketonokat megfelelő (VIII) általános képletű karbonsavakból állítjuk elő. A (VIII) általános képletű karbonsavak legtöbbje a szakirodalomból ismert, iletve az ott ismertetett módszerekkel analóg módon álllítható elő. A (VIII) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké való átalakítását, illetve a lítiokúprát-származékokkal ezt követően végrehajtott addíciós reakciót megelőzően szükséges védési lépést az (A) és (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (A) reakcióvázlat szerint (79) általános képletű ciklopentán-on-származékok előállítására, mely képletben Z jelentése —(CH2)6— csoport, a (76) általános képletű karbonsavakat (77) általános képletű sav-kloridokká alakítjuk, oly módon, hogy első lépésben tetrahidrofurános közegben nátrium-hidriddel a karbonsav nátriumsóját képezzük, majd a kapott szuszpenziót katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott (77) általános képletű sav-kloridot éterben oldjuk, majd a (78) általános képletű diazoketon előállítására a kapott oldatot két vagy három mólekvivalens diazometán éteres oldatához csepegtetjük. A diazoketont (79) általános képletű hidroxi-ketonná hidrolizálhatjuk oly módon, hogy éteres oldatát kénsav hígított vizes oldatának jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (77) általános képletű sav-kloridokat két mólekvivalens 1,1,2-trisz-trimetilszililoxi-etilénnel 2—4 órán át 90—100 C°-on melegítjük. A kapott (81) általános képletű vegyületek hidrolízisével és dekarboxilezésével a (79) általános képletű hidroxi-ketonok könnyen előállíthatok. A hidrolízist és dekarboxilezést tetrahidrofurános kö-zegben híg sósavval végezzük. A (79) általános képletű vegyületek konjugált addíciós reakcióban résztvevő hidroxi- és keton-csoportja kétféle módon védhető. A (79) általános képletű vegyületek etilén-glikollal való katalizálását oly módon végezhetjük, hogy a (79) általános képletű vegyület benzolos vagy toluolos oldatát etilén-glikollal Dean—Stark-csapdában refluxáltatjuk. A kapott (82) általános képletű ketált a (83) általános képletű védett származékok előállítására dimetilformamid jelenlétében trimetilszilikloriddal (TMSC1) és imidazollal reagáltatjuk. A (79) általános képletű vegyületeket oly módon is védhetjük, hogy valamely savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében (84) általános képletű 2-metoxi-l-propén és (85) általános képletű 2,2-dimetoxi-propán keverékének benzolos oldatával reagáltatjuk, amikoris a konjugált addíciós reakció számára megfelelően védett (86) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (92) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-származékok előállítását a B reakcióvázlaton szemléltetjük. A (87) általános képletű vegyületeket 30—40 C°-on, dimetilformamidos közegben, imidazol jelenlétében legalább két mólekvivalens dimetil-terc-butil-szilikloriddal reagáltatva bisz-dimetil-terc-butilszilil védőcsoportokat tartalmazó (88) általános képletű származékokat kapunk. A (88) általános képletű vegyületet ecetsav, a tetrahidrofurán és víz 4: 2:1 keverékével reagáltatva a karboxil-csoport védőcsoportját szelektíven eltávolíthatjuk. A (90) általános képletű sav-klorid oly módon állítható elő, hogy a (89) általános képletű savat első lépésben tetrahidrofurános közegben nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd a kapott nátrium-sót tartalmazó szuszpenziót katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A (90) általános képletű sav-klorid közvetlenül is előállítható oly módon, hogy valamely (89) általános képletű savat vagy (88) általános képletű dimetil-terc-butilszilil-észterét 0 C°-on, tetrahidrofurános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
