182439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,9-dioxo-11-alfa.16-dihidroxi-16-metil-1-hidroxi-metil-13-transz prosztén előállítására
5 182439 közegben, katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A (90) általános képletö sav-klorid éteres oldatát lassan két vagy három mólekvivalens diazometán éteres oldatához adva, majd a kapott (91) általános képletű diazoketont savasan hidrolizálva a (92) általános képletű hidroxi és keton funkciós csoportokat tartalmazó 4-hidroxi-ciklopentén-on származékokat kapunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (90) általános képletű savkloridokat legalább két mólekvivalens 1,1,2- -trisz-trimetilszilil-etilénnel 90—120 C°-on, oldószer nélkül melegítjük, és a kapott (93) általános képletű vegyü- Ietet hidrolízissel és dekarboxilezéssel (92) általános képletű 4-hidroxi-ciklopentén-on-származékká alakítjuk. A (92) általános képletű vegyületeket valamely savkatalizátor például p-toluolszulfonsav jelenlétében (84) általános képletű 2-metoxi-l-propén és 2,2-dimetoxi-propán keverékének feleslegben vett benzoles oldatával reagáltatva a (94) általános képletű bisz-ketál-származékokat kapjuk, melyek a konjugált addíciós reakcióhoz megfelelően védett csoportokat tartalmaznak. Eljárhatunk oly módon is, hogy ekvivalens mennyiségű (92) általános képletű vegyületet katalizátor, például klór-ecetsav jelenlétében két mólekvivalens mennyiségű 2-metoxipropénnel reagáltatjuk. Ebben az esetben a (94A) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (92) általános képletű vegyületek hidroxi-csoportjai védhetők még dihidro-2H-pirán-védőcsoportot alkalmazva, illetve etilvinil-éterek formájában stb. Egyéb, a két hidroxil-csoport védelmére szolgáló, savérzékeny védőcsoportként az alábbi csoportok alkalmazhatók még: tri-(alacsony szénatomszámú alkil)szililcsoportok (szililalhalogenidekből), trifenil-metil-csoport (tritilkloridból vagy tritilbromidból), mono-p-metoxi-trifenilmetil-csoport (mono-p-metoxi-trifenilmetil-kloridból vagy -bromidból) és metoximetil-csoport (klórmetil-metiléterből) stb. A (80) képletű 1,1,2-trisz-trimetil-szililoxi-etilén előállítását a D reakcióvázlatban szemléltetjük. Glikolsavat piridines közegben 1,1,1-3,3,3-hexametildiszilazánnal és trimetilszililkloriddal reagáltatva a (113) általános képletű bisz-trimetilszililezett glikolsavak állíthatók elő. A (113) általános képletű vegyületeket —78 °C-on egy mólekvivalens lítium-1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazán-amid tetrafurános oldatával reagáltatva, a megfelelő lítium-enolátot, majd azt trimetilszililkloriddal reagáltatva állíthatjuk elő a kívánt (80) általános képletű reagenst. A találmány szerinti eljárás végrehajtását az E reakcióvázlatban szemléltetjük. A képletekben Z és Rj jelentése a fent megadott, RJ jelentése védett hidroxil-csoport, például 1-metoxi-l-metil-etoxi- vagy trimetil-szililoxi-csoport, R'j'jelentése hidroxilcsoport és T'jelentése (IX) vagy (X) általános képletű csoport, mely képletekben P jelentése a fent megadott. Az E reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (116) általános képletű transz-alkenil-lítium reagens előállítására a (114) általános képletű vinil-jodidot vagy egy mólekvivalens n-butillítiummal vagy két mólekvivalens terc-butillítiummal reagáltatjuk, alacsony hőmérsékleten, előnyösen —30 C°-----70 C°-on közömbös oldószer, például hexán, éter vagy toluol jelenlétében. A (116) általános képletű vinil-lítium reagenst előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (115) általános képletű vinil-sztannil származékot —10 C°-----78 C° éterben vagy tetrahidrofuránban n-butillítiummal reagáltatunk. A (117) általános képletű aszimmetrikus vegyületek előállítására egy mólekvivalens réz(l)-l-alkin, előnyösen réz(I)-l-pentil, előnyösen 1-5 mólekvivalens vízmentes hexametil-foszfor-triamiddal és vízmentes éterrel készült oldatát egy mólekvivalens vinil-lítium — 78C°-ra hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd egy mólekvivalens (120) általános képletű ciklopentén-on-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további néhány órán át —78 C°-----20 C°-on tartjuk, majd az elegyhez vizes ammónium-klorid oldatot adunk és a kapott (121) általános képletű védett származékot a szokásos módon izoláljuk. A konjugált 1,4-addíciós reakcióban valamely (116) általános képletű vinil-lítiumból és réz-tiofén-oxidból előállított (118) általános képletű aszimmetrikus vegyü- Ietből is kiindulhatunk. Valamely (116) általános képletű vinil-lítium —78 C°-os éteres oldatát réz-tiofén-oxid és réz(I)-jodid-trimetilfoszfónium-komplex keverékéből éteres közegben 0 C°-----78 C°-on előállított reagens egy mólekvivalens mennyiségéhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőfokon tartjuk a kapott (119) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon (120) általános képletű ciklopentán-on-nal reagáltatjuk. A (118) általános képletű szimmetrikus vegyületek előállítására vízmentes éterben oldott egy mólekvivalens réz(I)-jodid-tributilfoszfin-komplexet —78 C°-on két mólekvivalens (116) általános képletű vinil-lítium —78 C°-ra hűtött hexános oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a keletkezett (118) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon (120) általános képletű ciklopentén-on-nal reagáltatjuk. A szerves réz-reagensek alkalmazása konjugált addíciós eljárásokban az irodalomból jól ismert [például C. J. Sih és tsai, J. Am. Chem. Soc., 97, 865 (1975)]. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy a „réz-eljárással” bevitt —CH=CH—R;j-csoport a 11-oxi-csoporthoz képest transz-helyzetet foglal el. Hasonlóképpen arra a következtetésre jutottunk, hogy a (121) általános képletű vegyületekben a 8-as, illetve 12-es szénatomhoz kapcsolódó oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetben vannak. Ugyanakkor nem vagyunk abban biztosak, hogy ugyanez a konfigurációs viszony amikor a termékeket közvetlenül megkapjuk a „réz-eljárásban”. Ezen termékekben az oldalláncok transz- vagy cisz-helyzetben lehetnek vagy a termékek olyan keverékek, melyek mind a transz-, mind a cisz-izomert tartalmazhatják. Annak érdekében, hogy a (121) általános képletű vegyületekben az oldalláncok transz-helyzetben legyenek, a kapott termékeket az irodalomból ismert olyan körülményeknek vethetjük alá, amelyek következtében a cisz-8-izo-PGEj származékok 90%-ban transz terméket tartalmazó keverékké alakíthatók. Egy ismert módszer szerint például oly módon járhatunk el, hogy a termékeket vizes metanolban 96 órán át szobahőmérsékleten kálium-acetáttal kezeljük. Amennyiben racém kiindulási anyagokból indulunk ki, a találmány szerinti vegyületeket két racemát formájában kapjuk. Egyes esetekben a racemátok, körültekintően eljárva, szokásos kromatográfiás módszerekkel elválaszthatók egymástól. Bonyolultabb esetekben szükséges lehet nagy nyomású folyadék-kromatográfiás el-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
