182438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkilaminobenzoesavak szubsztituált észtereinek előállítására
9 182438 10 propilèsztert radiojelÔïés'Sèl látjuk el, à vègyülct sokkal jobban felszívódott miiül a 3 868 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert megfelelő sav hipolipidémiás szerektől megkívánt orális adagolása után. A savó lipíd szintjének csökkentése és az aortafalon való lerakódás csökkentése egyenes arányban nő a bélből való felszívódás fokával. A radiomegjelöléssel ellátott gyógyszer koncentrációja a véráramban négyszer olyan nagynak mutatkozott a 3-(n-hexadecilamino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észter esetében, mint a megfelelő savnál. A Colifibrate ktinikailag használt napi dózisa 2 g és hatásos dózisa patkányon a táplálék 0,3%-a. A találmány szerint előállított vegyületek összehasonlítható hatást gyakorolnak a lipid szintre patkányon már 0,1%—0,01% dózisnál is. Ezért a dózishatárok 50 mg— 1 g/nap között változhatnak, egyetlen vagy osztott dózisokban és modellként egy 50 kg-os embert használunk. A vegyületek hatásos dózisa 0,5—40 mg/kg/nap. A találmány szerint előállított lipidszint csökkentő szerek orálisan, például iners hordozóval vagy asszimilálható ehető hordozóval együtt adagolhatok vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába foglalhatók, tablettákká préselhetek vagy közvetlenül a táplálékba keverhetők. A találmány szerint előállítható hatóanyagok segédanyagokkal összekeverhetők és tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában használhatók. A készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények százalékos összetétele természetesen változhat és előnyösen 5—75% körül van. A gyógyászatiig alkalmas készítmények hatóanyag-tartalma olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerint előállított előnyös készítmények orális dózisegységei 10—500 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák a következő anyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, például tragantmézgát, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint, segédanyagot, például dikalcium-foszfátot, szétesést elősegítőszert, például kukoricakeményítőt, burgonya-keményítőt, alginsavat stb., kenőanyagot, például magnéziumsztearátot, édesítő szert, például szacharózt, laktózt, szacharint vagy ízesítőszert, például fodormentát, gaulteria olajat vagy cseresznye ízt. Ha a dózisegység forma kapszula, akkor a fent említett típusú anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat is tartalmazhat. Sok más anyag is lehet jelen, például különböző bevonatok, a dózisegység fizikai formáját módosíthatjuk, például a tablettát, pirulát vagy kapszulát bevonhatjuk sellakkal, cukorral vágy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir a hatóanyagon kívül tartalmazhat még édesítőszert, például szaccharózt, metil- vagy propilparabént mint konzerválószert, festéket vagy ízanyagot, például cseresznye- vagy narancsizt. Természetesen bármilyen anyag, amelyet a dózisegység-forma anyagához felhasználunk, gyógyászatiig tiszta kell legyen és a használt mennyiségben ne legyen toxikus. A hatóanyagokat nyújtott hatású készítményekbe is beépíthetjük. Az ilyen típusú készítményekhez nagyobb mennyiségű hatóanyagra van szükség. A találmány részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 4-(n-Hexadeciimirto)-benzoesav-2,3--dihidroxipropil-észter 7,34 g 4-n-hexadecilamino-benzoesav, 4,80 g 25%-os vizes nátrium-hidroxid, 12,6 g 3-jód-l,2-propándiol 50 ml hexametilfoszfbramiddal képezett oldatát 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vízzel kezeljük és éterrel extraháljuk. A szárított extraktumokat bepároljuk és 4-(n-hexadeciimino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észtert kapunk. Olvadáspont: 112 °C. Termelés : 60%. 2. példa 4-(n-Hexadecilamino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észter 7,20 g 4-(n-hexadecilamino)-benzoesav 25 ml hexametilfoszforamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,8 g nátriumhidrid ásványolajjal készített 57%-os oldata és 25 ml hexametilfoszforamid kevert elegyéhez. Az 1 óra múlva keletkezett oldatot 11 g 3-klór-l,2-propándiolil reagáltatjuk, majd 60 °C-on 18 óra hosszat keverjük. Vízzel hígítjuk, majd leszűrjük és így fehér terméket kapunk és etanolból történő átkristályosítás után 112—112 °C-on olvadó 4-(n-hexadecílamino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észtert kapunk. Termelés : 64%. 3. példa 4-(n-Hexadeciimino)-benzoesav-2,3--dihidroxipropil-észter 7,35 g 4-(n-héXadeciimino)-benzoesav 50 ml hexametiifoszforamiddal képezett oldatát 4,8 g 25%-os vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük,majd 1 l,0g 3-klór-l,2- -propándiölt adunk hozzá, majd 140 °C-on 6 óra hoszszat melegítjük. Az elegyet vízzel és éterrel hígítjuk, szűrjük és fehér terméket kapunk. Acetonitrilből, majd széntetrakloridból átkristályosítjuk és így analitikai tisztaságú 4-(n-hexadecilamino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észtert kapunk. Olvadáspont: 112—113 °C. Termelés : 60%. 4. példa 4-(n-Hexadeciimino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észter 57,5 g 4-(n-hexadecilartjino)-benzoesav nátrium só és 55,0 g 3-klór-l,2-propándiol 350 ml hexametilfoszforamiddal készített oldatát a 3. példában leírt módon reagáltatjuk és így 4-(n-hexadecilamino)-benzoesav-2,3-dihidroxipropil-észtert kapunk. Olvadáspont: 112— 113 °C. Termelés : 60%. 5. példa 5 10 15 20 25 30 3Í 40 45 50 55 60 65 6
