182438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkilaminobenzoesavak szubsztituált észtereinek előállítására
5 182438 6 nobenzoesavak — ahol R4 jelentése a fenti — vagy egyes alkálifém sói reagáltatása 20—160 °C-on szubsztituált III általános képletű alkilénoxidokkal— ahol R,, R2, Rj jelentése a fenti és Y jelentése klóratom vagy hidroxicsoport (d) eljárás). A 4-aIkiíaminobenzoesav alkiíészterek szintéziseihez tartozik a kívánt X és Y csoportok kialakítása az eljárás utolsó lépésében. így például, ha az I általános képletben X és/vagy Y 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 4- -(14—19 szénatomos)alkilaminobenzoiloxicscport, akkor ezeket a csoportokat az X és/vagy Y helyén hidroxilçsoportot tartalmazó vagy közösen epoxicsoportot képező I általános képletű vegyületek acilezésével alakíthatjuk ki 60—120 °C-on (e) eljárás). Ha pedig X és Y együtt —O—CRR'—O általános képletű ciklusos acetálcsoportot vagy ketálcsoportct képeznek az I általános képletben — ahol R jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport és R'jelentése 1—3 szénatomos alkil- vagy feniiesoport, akkor az X és Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet sav-katalizált reakcióban reagáltatjuk RR'—C—O általános képletű aldehiddel vagy ketonnal. — ahol Rj, R' jelentése a fenti (Ji) eljárás) Bizonyos esetekben a fordított reakciót alkalmazzuk, amikoris a ketál- vagy acetál-származékokból állítjuk elő a dihidroxivegyületet. X és/vagy Y helyén halogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből úgy kapjuk a megfelelő hidroxi-vegyületeket, hogy a halogén-vegyületeket ezüstnitrittel kezeljük, majd enyhe hidrolízis következik. Az I általános képletű dihidroxi-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy ha az I általános képletű 4-alkilaminobenzoesav-epoxialkilészterben -— ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és X és Y epoxicsoport az epoxid gyűrűt mérsékelt sav-katalizált hidrolitikus reakcióban felbontjuk (iii) eljárás). Hasonló I általános képletű vegyületeket kapunk 4-alkilaminobenzoesav-alkenilészter dihidroxilezéséből is. Az új 4-alkilaminobenzoesav-észtereket az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy alkil-4-aminobenzoátokat megfelelő alkilezőszerekkel, például alkil-halogenidekkel, oldószer jelenlétében vagy anélkül 50—150 °C- on reagáltatunk. Oldószerként rövidszénláncú alkenolok, kloroform, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid-hexametilfoszforamid, diglim (dietilénglikol-dimetiléter), dimetilszulfoxid, acetonitril, toluol, benzol stb. jöhetnek szóba. A reakciót egy ekvivalens 4- -aminobenzoesav-észter feleslegével mint bázissal végezhetjük vagy más bázis egy ekvivalensét, például alkáli-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot használhatunk vagy rézport használunk katalitikus mennyiségben, ha alkilezőszerként alkálihalogenidet használunk. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja a kívánt 4-alkilaminobenzoesav-észtereket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4-aminobenzoesav-észtert 14—19 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatjuk egy ekvivalens nátrium-hidrid jelenlétében iners oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, N,N-dimetilacetamidban vagy diglimben (dietilénglikol-dimetiléterben) 50—150 °C-on. Nem igényeljük, de megemlítjük az alábbi módszereket. Az N-alkilcsoport bevezetése az I általános képletű vegyület molekulájába úgy is elvégezhető, hogy a 4-aminobenzoesav vagy 4-nitrobenzoesav szubsztituált-alkilésztereit katalitikus reduktív alkilezésnek tesszük ki, oly módon, hogy a megfelelő alifás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk. Az N-alkilcsoport bevezetése történhet a 4-alkanoilamínohcnzoesav-szubsztituált-aIkilészteTek redukciójával, ha katalizátorként réz-kromitot használunk. Azt találtuk, hogy a vegyület-csoport bizonyos tagjai biztosan és hatásosan csökkentik a szérum szterin és a triglicerid szintjét a melegvérű élőlényeknél. Várható, hogy ezek a hipolipidémiás tulajdonságok hasznosak lehetnek az atherosclerosis (érelmeszesedés) kezelésében. Az érelmeszesedésnél a koleszterin és a lipoid anyagok a nagy és közép méretű artériák érbelhártyájában vérlemezkék formájában vannak lerakódva. Az érelmeszesedés az arteriális falak degenerálódásával van összefüggésben eddig nem teljesen tisztázott mechanizmus útján. Van azonban egy statisztikai korreláció a hiperkoleszterémia és a kardiovaszkuláris betegségek, különösen a vértelen szívbetegségek előfordulása között. Egy idő óta kívánatosnak tartják a magas koleszterin szint, triglicerid szint, valamint a foszfolipid szint csökkentését emlősöknél, mint az atherosclerosis lehetséges megelőzési módszerét. A múltban kísérletek történtek a vér koleszterin szintjének csökkentésére oly módon, hogy orálisan különböző hipokoleszterémiás anyagokat adagoltak be. Ilyen anyagok például a lecitin, gyapotmagolaj és a kukoricaolaj. Ezenkívül, még három szintetikus lipidcsökkentő szer ismeretes, ezek a clofibrát, a D-thyroxin és a nikotinsav [R. I. Levy és D. S. Frederickson, Postgraduate Medicine 47, 130—136 (1970)]. A találmány szerint előállított vegyületek hipokoleszterémiás hatása jobb, mint a fent említett adjuvánsok és szintetikus anyagok. Ezenfelül ezek a vegyületek biztonságosan megállítják a melegvérűek aortájában az atheromás sérülések kifejlődését és ezáltal egy további út kínálkozik az atherosclerosis legyőzésére. Nem ismeretes, hogy az új vegyületek miként fejtik ki hatásukat a vérsavóban és még nincs is kidolgozva elmélet arra vonatkozóan, hogy a vegyületek miért így hatnak. A jelen bejelentésben nem szorítkozunk egyik hatásmechanizmusra sem. A találmány szerint előállított vegyületek hipolipidémiás szerek és ezen hatásuk kimutatásához a következő állatkísérleteket használjuk : a vizsgált vegyületeket orálisan hozzákeverjük 4 hímpatkányból álló csoport táplálékához (Carworth Farms CFE törzs), 8 patkányból álló kontroli-csoportot létesítünk, amely csak a táplálékot kapja, míg a teszt csoportok végig a súlyszázalékban megadott anyagmennyiséget kapják. 6 nap vagy 4 hét múlva az állatokat leöljük és a szérum-szterin koncentrációkat mg/100 ml koncentrációban vagy (1) P. Trinder szappanosítási és extrahálási módszere szerint, A nabst 77, 321 (1952) és Zlatkis és tsai. kolorimetriás módszere szerint határozzuk meg, J. Láb. Clin. Med. 44, 486 (1953) vagy (2) H. H. Leffler extrahálási módszerét, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) és Ziatk.is kolorimetriás meghatározását alkalmazzuk, az egész módszert automatikus mechanikus analizátorra módosítjuk. A savó triglicerid szintjét Kessler és Lederer automatizált módszerével becsüljük meg („Automation in Ana-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
