182438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkilaminobenzoesavak szubsztituált észtereinek előállítására
3 182438 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletü 4- -alkilaminobenzoesavak új szubsztituált alkilésztereinek és az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 857 417 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban polialkilén-oxid-éterek p-amino-benzoesavak észtereit írták le, és ezen vegyületek gyógyászati hatásáról nem tettek említést. Közelebbről legfeljebb 6 szénláncos alkil-, cikloalkil vagy cikloalkil-alkilamino-benzoesavak polialkilén-oxid-étereivel alkotott észtereit írták le, amelyek gyökeresen eltérnek a találmány szerint leírt vegyületektől. A 4-alkilaminobenzoesavak a 3 868 416 számú ante" rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak leírva. Az irodalomban nincs említés e vegyületek hipolipémiás hatásáról és szerkezetileg különböznek és hatásukban felülmúlják az ismert hipolipémiás szereket. A találmány szerint előállított vegyületek csökkentik a savólipid koncentrációját és az aortában csökkentik a lipidek lerakódását. Az észterek, például a glicerin-észterek, megkönnyítik a bélbe a felszívódási folyamatot és az orális alkalmazás után a hipolipidémiás szerektől elvárt nagyfokú és megbízható abszorpciót biztosítanak. Minthogy ezek az észterek a testben hidrolizálódnak, még az az előnyük is megvan más észterekhez képest, hogy ártalmatlan hidroxilezett vegyületet kapunk, amely az emlősök fiziológiai folyamatainak természetes terméke. Az új észterek tökéletesebben és egységesebben abszorbeálódnak a gyomor-béltraktusban, mint más karbonsavak és más észterek. Kevesebb gasztrointesztinális irritációt is okoznak, mint a megfelelő karbonsavak. Az I általános képletben R4 jelentése 14—19 szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoport, R[ jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos hidroxi-alkiléncsoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos hidroxialkiléncsoport, X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, 4-(14—19 szénatomos)alkilaminobenzoiloxicsoport, Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, 4-(14—19 szénatomos)alkilaminobenzoiloxicsoport, vagy X és Y együtt vegyértékvonalat vagy az alkiléncsoporttal együtt epoxigyűrüt képez, vagy —OCRR'—O általános képletű ciklusos csoportot képez — ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R' jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is előállíthatjuk. A találmány szerint előállított előnyös vegyületeknél R4 jelentése egyenes láncú CnH2n +1 szénatomos alkilcsoport — ahol n jelentése 14—19, Rj hidrogénatom, és R3 hidrogénatom, X és Y azonos vagy különböző és jelentésük hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxicsoport vagy X és Y együtt vegyértékvonalat vagy az alkiléncsoporttal epoxigyűrüt (—O—) vagy (—O— —CRR'—O—) általános képletű ciklusos csoportot képez — ahol R hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és R' 1—3 szénatomos alkil- vagy fenilcscport. Előnyösek még a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerint előállított vegyületek adagolásával csökkenthetjük a savó lipid szintjét és csökkenthetjük az emlősök aortájában a lipidek lerakódását. Az új vegyületek általában jellemző olvadásponttal és spektrális tulajdonságokkal rendelkező színtelen kristályos anyagok. Szerves oldószerekben, például kloroformban, benzolban, diklórmetánban.Wacetonitrilben, dimetilformamidban, dimetilszulfocidban és rövidszénláncú alkanolokban oldódnak. Vízben általában nem oldódnak. Ezek a vegyületek .bázisok és savakkal, például kénsavval, sósavval, ' foszforsawal, borostyánkősavval, citromsavval stb. gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. A találmány szerinti megfelelő észtercsoportok állíthatok elő a következő végyületekből : glicerin, 2,3-epoxi-1-propanol (glicidol), 1,3- és 1,2-propándiol, 02-acetilglicerin, 02,03-diacetilglicerin, 03-(4-alkiIaminobenzoiI)-glicerin, eritritol, 1,2,3,5-tetrahidroxipentán, pentaeritritol, ribóz, glükóz, gliceraldehid, dihidroxiaceton, mannitol, szorbitol, 1,4-butándiol, 2,3-izopropilidénglicerin, 2,3-benzilidénglicerin, allil-alkohol, 1,4-butándiol stb. E lőnyös alkilcsoportok a következők : n-hexadecil-, n-pentadecil-, n-heptadecil-, 2-tridecil- stb. -csoportok. Az I általános képletű vegyületek N-rövidszénláncú alkanoil-származékai úgy hatnak, hogy in vivo az I általános képletűvé dezaceileződnek. Az új szubsztituált 4-alkilamino-benzoesav-alkilésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű alkil-halogenidet — ahol R, és R3 jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, X és Y jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom és Rj, R3, X és Y közül az egyik nem hidrogénatom — VI általános képletű 4- -alkílamino-benzoesavval vagy nátrium- vagy más alkálifém sóival — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk vizes vagy vízmentes hexafoszforamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben vagy más alkalmas oldószerben 20—160 °C-on. A sókat in situ a 4-alkilbenzoesavakból és a megfelelő bázisokból képezhetjük (a) eljárás). A találmány szerinti másik eljárás szerint az I általános képlet 4-alkilamino-benzoesavak alkilésztereit előállíthatjuk IV általános képletű alkilalkoholok — ahol Rj, R hidrogénatom vagy 1—3 séznatomos hidroxialkiléncsoport és X és Y jelentése hidroxilcsoport, VI általános képletű 4(14—19 zsnnatomosjalkilamino-benzoesavval reagálta tjük — ahlol R4 jelentése a fenti — savkatalizátor pl. toluolszufonsav vagy Lewis savkatalizátor jelenlétében (b) eljárás), majd adott esetben éterrel és nátriumkarbonáttal kezeljük. A szubsztituált alkilésztereket (metil- vagy etilésztert) IV általános képletű alkilalkohollal — ahol Rt, R3, X és Y jelentése a fenti — savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében átészterezhetjük. Az X és Y helyén 4-(14—19 szénatomos)alkilamino-benzoiloxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy a b) eljárás szerint járunk el előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében és kloroformmal és nátriumkarbonát-oldattal kezeljük(c) eljárás). Kémiailag hasonló módszer az I általános képletű vegyületek előállítására a VI általános képletű 4-alkilami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
