182437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás detoxifikált citosztatikum készítmények előállítására
5 182437 6 vénás úton nem sikerülhet. Az ismételt beadás a gyorsabb kiürülés miatt szükséges. Meglepően azt találtuk, hogy az alkilezően ható citosztatikumoknak az ezekkel kezelt emberek hűgyutaira és hólyagjára gyakorolt említett káros mellékhatása a H03S-alk-SS-alk-S03H általános képletű ismert ditio-dialkánszulfonsavak — amelyek képletében alk jelentése 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport — gyógyszerészetileg elfogadható sóinak alkalmazásával kiküszöbölhető. A ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen citosztatikum beadásához igazítva alkalmazzuk, mégpedig a citosztatikum beadása előtt vagy után körülbelül 120 percen belül, és a beadandó, illetve beadott citosztatikum mennyiségének legalább 20%-ától legfeljebb a ditio-dialkánszulfonsav sója legnagyobb elviselhető dózisáig terjedő mennyiségben. Ez az eredmény azért meglepő, mert a nemkívánt mellékhatás elleni védőhatás elérésére mindig aktív csoportként szabad merkapíocsoportokat tartalmazó vegyületekből indultak ki, és hasonló eseteknél ismeretessé vált, hogy a merkaptovegyületek hatásossága a megfcLlő diszulfiddá való átalakításkor gyakorlatilag megszűnik, így, bár a cisztein a merkapto-alkánszulfonsavak sóihoz viszonyítva még észlelhető, bár csekély védőhatást mutat alkilántién-citosztatikumokkal szemben, a megfelelő diszulfid, nevezetesen a cisztin, már semmiféle ilyen védőhatást nem mutat. Ez megfelel annak az ismert ténynek, hogy szerves diszulfidok in vivo körülmények között nem redukálhatok könnyen (a diszulfidrendszerre vonatkozólag lásd például: Berlho und Grassmann, Biochemisches Praktikum, 1936, 143. old.). Fiziológiai hatással rendelkező más redukálható vegyületek esetében is ismeretes, hogy a redukált forma hatástalan, mint például az aszkorbinsav/dezoxiaszkorbinsav esetében. A ditio-dialkánszulfonsav sója beadható azonos vagy más szokásos alkalmazási formában, mint a ciloszíatikum. Alkalmazható például a citosztatikum intravénásán, a ditio-dialkánszulfonsav viszont szájon át vagy intraperitoneálisan. A jelen találmány tárgyát képezi ilyen alkalmazási formák, azaz gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a szokásos hordozó- és segédanyagok mellett hatóanyagként a ditio-dialkánszulfonsav valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzák valamilyen alkilán-citosztatikummal együtt. Mind egyedül, mind a citosztatikummal együtt könnyen feldolgozhatok valamennyi alkalmazási formává, különösen szájon át beadható termékekké. A ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen a citosztatikummal egyidejűleg adjuk be. Ez különösen a lökésterápiában szokásos nagy kezdő adagokra érvényes. Utána előnyösen mindkét vegyületet egyedi alkalmazási egységben adjuk be. Sóképző bázisként számos vegyület jön számításba, így például a merkapto-alkánszulfonsavaknál alkalmazottak is (2694732 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 1 629 629 sz. német szövets^i köztársaságbeli szabadalmi leírás). Különösen alkalmiak az alkálisók, főleg a nátriumsó. A ditio-dialkánszulfonsavak sói közül különösen jó eredményeket adtak a HOjS—CH2CH2—SS—CH2CH2—SOjH képletű ditio-di(etán-[3-szulfonsav), illetve 2,2'-ditio-dietánszulfonsav sói, amelyek ezért különösen előnyösek. Különösen alkalmas a ditio-di(etán-8-szulfonsav) dini triumsója. Ahhoz, hogy a citosztatikumokkal kezelt páciensek hatásos védelmét érjük el a vesére, húgyutakra és húgyhólyagra gyakorolt mellékhatással szemben, elegendő rr ár a citosztatikum dózisa 20%-ának megfelelő menynyiségben adagolni az előbbi vegyületeket. Ez különösen a citosztatikum kisebb dózisai esetében érvényes. A citosztatikum magasabb dózisai esetén a károsító mellékhatás a citosztatikum 30%-ának megfelelő mennyiséggel akadályozható meg. Mivel a mellékhatás főleg a citcsztatikumok nagyobb adagokban történő beadásakor jelentős, előnyösen a citosztatikum 30%-ának megfelelő alsó határt szabunk meg. Tekintettel a ditio-dialkánszulfonsavak gyógyszerészetileg elfogadható sóinak nagyon csekély toxieitására, a ditio-dialkánszulfonsavak alkalmazhatóságának mennyiségi felső határa alárendelt jelentőségű. Meglepő, de fontos is, hogy az alkilántiének citosztatikus hatásosságát nem befolyásolják. Mivel általában a mellékhatás gyakorlati kiküszöbölése nrgy citosztatikum-dózisoknál is elérhető a ditio-dialkf nszulfonsav sójának körülbelül egyenlő mennyiségével, ezért a ditio-dialkánszulfonsav sóját előnyösen a citosztatikum beadása előtt a beadandó, illetve beadott ckosztatikum 30—150%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. Miután a ditio-dialkánszulfonsavak sói minden alkilá ítiénnel együtt adhatók, és a vázolt káros és különöse í nemkívánt mellékhatásokat meggátolják, különös jelentőségűek a különböző rákbetegségek leküzdésére széles körben használt 2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinánokke-1, a Cyclophosphamiddal, Ifosfamiddal, Trofosfamiddal és Sulfosfamiddal kapcsolatban. A ditio-dialkánszulfonsavak találmány szerint alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sói részben ismert vegyületek [lásd J. Org. Chem. 26, 1330 (1961)]. Gyógyászati célokra ilyen sókat eddig nem alkalmaztak. A;- alkilántién-citosztatikumok vázolt mellékhatásainak kiküszöbölésére sem használtak még eddig ilyen vagy hasonló diszulfid-vegyületeket. Az volt eddig a vélemény, hogy a káros mellékhatásokat okozó alkilántiéneket, illetve alkilántién-anyagcseretermékeket a károsítás helyén helyileg kell elfogni, és így merkaptocsopo rtokat tartalmazó vegyületeket ott (például a kezelt páciens hólyagjába becsepegtetve) kell használni, hogy ezek kifejthessék hatásukat, és ez mindenféle merkaptocsi'portokat tartalmazó vegyületre érvényes. Végül az volt a vélemény, hogy éppen a számításba vehető anyagost retermékek felelősek az alkilántiének citosztatikus hatásosságáért, és az alkalmazott vegyületek merkaptocsoportjai a védőhatás szempontjából mértékadóak, és ezeket a vegyületeket ennek megfelelően csak olyan későit szabad alkalmazni, hogy a citosztatikus hatásosságot ne befolyásolhassák negatívan. Az eddig használt, mc rkaptocsoportokat tartalmazó vegyületek alkalmazása esetén az így elért hatás általában csak korlátozott. A vázolt mellékhatások közelítőleg sem gátolhatok meg. Egyes diszulfidok védőhatást egyáltalán nem fejtettek ki. így nemcsak az meglepő, hogy a ditio-dialkánszulfonsavak találmány szerint alkalmazott sói egyáltal ín védőhatást fejtenek ki, és méghozzá olyan mértékben, hogy a vázolt káros mellékhatást gyakorlatilag teljesen kiküszöbölik, hanem azt ifcrhogy ezek a vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
