182437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás detoxifikált citosztatikum készítmények előállítására
7 182437 8 ezt a hatást szájon át történő beadás esetén is teljes mértékben kifejtik. A következő példák a találmány bővebb magyarázatául szolgálnak. 1. példa Ifosfamidot (2-[N-(2-klór-etil)-amino]-3-(2-klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót steril keverőben aszeptikus körülmények között 1 : 1 súlyarányban összekeverünk, és injekciós üvegekbe töltjük úgy, hogy 10 ml injekciós oldat mindkét hatóanyagból 500—500 mg-ot tartalmazzon. 2. példa 600 mg súlyú bevonatos tablettákat készítünk, amelyekben a 200 mg összsúlyú mag hatóanyagként 50 mg T rofosfamidot {2-[N,N-di-(2-kIór-etil)-amino]-3-(2--klór-etil)-2-oxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 50 mg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót valamint segédanyagként 62,3 mg kukoricakeményítőt, 17,8 mg tejcukrot, 0,9 mg zselatint, 12,0 mg talkumot, 4,0 mg magnézium-sztearátot és 3,0 mg Aerosilt tartalmaz, míg a 400 mg összsúlyú köpeny 154,0 mg kukoricakeményítőt, 115,0 mg tejcukrot, 106,5 mg kalcium-foszfátot, 5,7 mg zselatint, 2,8 mg glicerint, 12,0 mg talkumot és 4,0 mg magnézium-sztearátot. 0,4 kg kukoricakeményítőt és 0,178 kg tejcukrot 0,18 kg 5%-os vizes zselatinoldattal megnedvesítünk, 2 mm-es lyukbőségű szitán granuláljuk, és megszárítjuk. Végül ezt a granulátumot, 0,5 kg Trofosfamidot, 0,5 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót, 0,223 kg kukoricakeményítőt, 0,120 kg talki*not, 0,030 kg Aerosilt és 0,040 kg magnézium-sztearátot áttörünk egy 1 mm-es szitán. Az anyagot homogénre összekeverjük, és egy présen 9 mm átmérőjű, 7,5 mm domborulati sugarú és 200 mg súlyú magokká préseljük. 0,057 kg zselatinból és 0,028 kg glicerinből 5%-os vizes zselatinoldatot készítünk, és az oldattal megnedvesítjük 1,540 kg kukoricakeményítő, 1,150 kg tejcukor és 1,065 kg kalcium-foszfát homogén keverékét. Utána egy 2 mm-es szitán granuláljuk, és megszárítjuk. Az anyagot utána 0,120 kg talkummal és 0,040 kg magnézium-sztearáttal együtt áttörjük egy 1 mm-es lyukbőségű szitán, és homogenizáljuk, hogy préskész köpenygranulátumot kapjunk. A magokat a köpenygranulátummal egy Kilian-Prescoteren 600 mg súlyú, 12 mm átmérőjű és 12,5 mm domborulati sugarú köpenyes tablettákká dolgozzuk fel. 3. példa 20,0 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsóból injekciós minőségű vízzel 100,0 liter oldatot készítünk. A 20%-os vizes oldat tiszta és színtelen. Az oldatot 5 ml-enként ampullákba töltjük, így mindenegyes ampulla 1 g hatóanyagot tartalmaz. A szokásos módon végzett sterilizálás után az ampullák felhasználásra készek. 4. példa 7,500 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsót, 0,900 kg tejcukrot, 0,900 kg kalcium-foszfátot és 1,200 kg kukoricakeményítőt összekeverünk, 5%-os zselatinoldattal (1,5 liter 0,075 kg zselatint tartalmaz) megnedvesítjük, és egy 2 mm-es lyukbőségű szitán áttörjük. Szárítás után ezt a granulátumot, 0,375 kg Plasdone Xl.-t, 0,225 kg talkumot és 0,075 kg magnézium-sztearátot áttörünk egy 1 mm lyukbőségű szitán, és homogenizáljuk. Az anyagot 750 mg súlyú, 13 mm átmérőjű és 18 mm domborulati sugarú magokká préseljük. 170,0 g tejcukrot, 17,0 g Polyglykol 6000-t és 17,0 g Tween 20-t oldunk 1021,7 g tisztított vízben, utána 176,8 g titán-dioxidot és 170,0 g talkumot szuszpendálunk benne. Belekeverünk 127,4 Eudragit E 30-t, utána a szuszpenziót felvisszük a magokra úgy, hogy mindenegyes magra 24,0 mg filmburkolat jusson. 5. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el, azonban a nátriumsó helyett 200 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-diammóniumsót alkalmazunk. 6. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el, azonban a nátriumsó helyett 30,0 kg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-diciklohexilaminsót alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények további előnye, hogy segítségükkel a cite sztatikum pontosan bemérhető. Ezt a bemérési kísérletek bizonyítják. Bemérési kísérletek 1. Ciklofoszfamid- {2-[N,N-bisz(2-klór-etil)-amino]-2- foxo-l,3,2-oxazafoszforinán} és 2,2'-ditio-dietánszul-cnsav-dinátriumsó keveréke. A ciklofoszfamidot monohidrát és a 2,2'-ditio-dietán-szulfonsav-dinátriumsót trihidrát alakjában alkalmaztuk. A keverék 107 mg ciklofoszfamid-monohidrátból és 46 mg 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsó-trihidrátból állt, ez 100 mg vízmentes ciklofoszfamidnak és 40 mg vízmentes 2,2'-ditio-dietánszulfonsav-dinátriumsónak felei meg, azaz a só a citosztatikum súlyára számítva 40%-ot tett ki. A fenti arányú keveréket golyósmalomban 1,5 órán át őröltük, majd a beméréseket a Höfliger und Karg cég „Dos-Mikro” adagoló berendezésén végeztük. A keverek relatív nedvességtartalma 31,2%, a laboratórium levegőjének nedvességtartalma pedig 37% volt 22 °C hőmérsékleten. A bemérni szándékozott mennyiség minden esetben 153 mg volh összesen 200 bemérést végeztünk. A bemérések 148 es 157,9 mg között szórtak, a bemérések átlagsúlya 152,78 mg. Az átlagsúlytól való standard eltérés 1,60 mg, az ebből kiszámított relatív standard eltérés (a bemérni szándékozott 153 mg-ra számítva) 1,05%. 2. Ciklofoszfamid önmagában Ciklofoszfamid-monohidrátot 1,5 órán át őröltünk ugyanabban a golyósmalomban, majd a beméréseket is 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
