182436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,5-tetrahidro-1- benzoxepin- 3,5-dion-származékok ellőállítására
3 182436 4 Találmányunk új 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5- -dion-származékok előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyszeripari közbenső termékek, amelyek a gyomormotilitásra kedvező hatást kifejtő új 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-on-származékok előállításánál alkalmazhatók. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékok előállítására (mely képletben R3 és R4 jelentése különkiilön hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 közül az egyik nitrocsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és R8 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport) valamely erős bázissal — éspedig lítium-hidriddel, nátrium-hidriddel, lítium-tercier butiláttal vagy kálium-tercier butiláttal — inert oldószer jelenlétében, —70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Az R3 és/vagy R4 helyén levő halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom — előnyösen fluor-, klórvagy brómatom — lehet. Az 1—4 szénatomos alkil- és alkoxicsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek. A többszörösen helyettesített fenilcsoport előnyösen metil- és/vagy metoxihelyettesítőt vagy helyettesítőket hordozhat. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízzel elegyítjük, és a kiváló (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá az alkálifém-sók (különösen lítium-sók) apoláros oldószerrel (pl. toluollal vagy petroléterrel) történő lecsapásával választhatjuk el a mellékterméktől. A sóból a vegyületet szervetlen vagy szerves savval (pl. vizes sósavval, kénsavval vagy ecetsavval) szabadíthatjuk fel. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek a fentemlített bázisok (előnyösen nátrium-hidrid és lítium-tercier butilát) jelenlétében gyűrűzárással (I) általános képletű vegyületekké alakulnak. Ismeretes ugyanis, hogy 2'-acetil-fenoxi-acetátok nátrium-metilát jelenlétében csak benzofurán-származékokká ciklizálódnak [J. Org. Chem. 42, (1977) 4265. oldal: Tetrahedron Letters (1966) 41, 4995. oldal 1. bekezdés]. Csupán a 7-bróm-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és a helyettesítetlen 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion volt ismert, melyet többek között a 2,3-dihidro-5-hidroxi-3-oxo-l-benzoxepin-4-karboxaldehid hidrolízisével állították elő [Synthesis (1977) 61—• 63. oldal]. Az (I) általános képletű helyettesített 2,3,4,5- -tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion származékok értékes új gyógyászati közbenső termékek. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként felhasznált 2'-acetil-fenoxi-acetátok a megfelelő 2-hidroxi-acetofenon-származékokból ismert módon jó kitermeléssel állíthatók elő. Ily módon a találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a gyógyászatilag értékes 3- -amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok egyszerű előállítására nyílik lehetőség. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 242 g (1 mol) (2'-acetil-4'-klór)-fenoxi-ecetsav-metilészter 300 ml dimetil-formamiddal képezett, —20 °C-ra hűtött oldatához 30,1 g g (1 mol) nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió) adunk hűtés közben olyan kis részletekben, hogy a hőmérséklet —10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 45 percen át —15 °C-on keverjük, majd óvatosan jegesvízbe öntjük és toluollal egyszer extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük és ciklohexán-toluol-elegyből átkristályosítjuk. 126 g 2,3,4,5-tetrahidro-7-klór-l-benzoxepin-3,5-diont kapunk. Op. : 131—134 °C. Kitermelés : 60%. 2. példa 28,7 g (0,1 mol) (2'-acetil-4'-bróm)-fenoxi-ecetsav-metilészter és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 8,8 g (0,11 mol) lítium-tercier-butilát és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hűtés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 °C és 35 °C között maradjon. Ezután a szuszpenziót 400 ml petroléterbe öntjük és a kiváló 2,3,4,5-tetrahidro-7-bróm-l-benzoxepin-3,5-dion-lítiumsót leszűrjük. A kapott sót 150 ml víz és 11 ml 32%-os sósav elegyébe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, diklórmetánban oldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 11,7 g 2,3,4,5-tetrahidro-7-bróm-l-benzoxepin-3,5-diont kapunk. Kitermelés : 46%. Op. : 110—112 °C. 3. példa Az 1. vagy 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az alábbi vegyületeket reagáltatjuk nátrium-hidriddel, illetve lítium-tercier-butiláttal: (2'-acelil-4'-metil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil-5 '-metil)-fenoxi-ecetsav-metiIészter ; (2'-acetil-5 '-klór)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2'-acetil-4'-fluor)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2 '-acetil-4'-metoxi)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2 '-acetil-5 '-metoxi)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2'-acetil-4',5'-diklór)-fenoxi-acetsav-metilészter; (2'-acetil-4'-klór-5'-metil)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2'-acetil-4',5 '-dimetil)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2'-acetil-5 '-tercier-butil)-fenoxi-ecetsav-metilészter ; (2'-acetil-4'-etil)-fenoxi-ecetsav-metilészter; (2'-acetil)-fenoxi-ecetsav-metilészter. Az 1. és 2. példában megadotthoz hasonló kitermeléssel az alábbi vegyületeket állítjuk elő a fenti módszerrel : 2.3.4.5- tetrahidro-7-metil-l-benzoxepin-3,5-dion, op.: 124—127 °C; 2.3.4.5- tetrahidro-8-metil-l-benzoxepin-3,5-dion, op.: 97—98 °C; 2.3.4.5- tetrahidro-8-klór-l-benzoxepin-3,5-dion, op.: 152—154 °C; 2.3.4.5- tetrahidro-7-fluor-l-benzoxepin-3,5-dion, op.: 138—140 °C; 2.3.4.5- tetrahidro-7-metoxi-l-bjnzoxepin-3,5-dion, op.: 101—102 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
