182432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-halogén-1-alkil-1-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek előállítására
5 182432 6 rékét valamilyen alkalmas szerves oldószerben, mint amilyen a dimetilformamid, forrón oldjuk, az oldatból lehűléskor kiválik az alacsonyabb olvadáspontú transz karbonsav ; a szerves oldószeres szűrlethez vizet adunk, mire a magasabb olvadáspontú cisz karbonsav válik ki. A karbonsavvá történő hidrolízist önmagában ismert módon végezzük, például egy szervetlen bázis, előnyösén egy alkálifém-hidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid, jelenlétében egy oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, mint amilyen az etanol, célszerűen az alkalmazott bázis forrási hőmérsékletén. A fenti módon szétválasztott racém vagy az esetleges rezolválás után kapott optikailag aktív cisz és transz konfigurációja karbonsavakat ezután külön-külön önmagában ismert módon tetszés szerinti észterré alakíthatjuk. Az észterezést például úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavat — mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, R2és X jelentése a fenti —, valamely alkalmas halogénezőszerrel a megfelelő karbonsavhalogeniddé alakítjuk, és az így előállított megfelelő racém vagy optikailag aktív karbonsavhalogenideket bármely megfelelő alifás alkohollal reagáltathatjuk, és így tetszés szerinti racém vagy optikailag aktív Va és Vb általános képletű karbonsavésztereket — mely képletben Rt, R2, R3 és X jelentése a fenti — állíthatunk elő. Az előzőkben említett karbonsavhalogenideket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavakat ön-, magában ismert módon valamely halogénezőszerrel reagáltatjuk. Halogénezőszerként előnyösen klorozószereket használunk. Ilyen klórozószerek lehetnek például a tionilklcrid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid stb., előnyösen azonban tionilklorídot alkalmazunk. A halogénezést valamely inert szerves oldószerben is végrehajthatjuk, azonban dolgozhatunk oldószer alkalmazása nélkül is. A halogénezési reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük, azonban a reakció bázis jelenléte nélkül is jó eredménnyel vezethető le. Valamely racém vagy optikailag aktív Va vagy Vb általános képletű karbonsavat úgy is észterezhetünk, hogy a megfelelő savat vagy egy sóját, adott esetben egy bázis jelenlétében valamely alkilezőszerrel kezeljük. Az Va vagy Vb általános képletű karbonsav sójaként előnyösen az alkálifémsók jöhetnek számításba, mint amilyen a nátriumsó, káliumsó stb. Alkilezőszerként célszerűen valamely alkilhalogenidet, előnyösen alkilbromidot, különösen pedig alkiljodidot alkalmazunk. Az alkilhalogenidekben lévő alkil-csoport célszerűen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó csoport, előnyösen primer vagy szekunder alkil-csoport, mint amilyen a metil-, etil-, n-propil-i-propil-, n-butil-, szek-butil-csoport. Előnyös alkilezőszerek például a metiljodid, metilbromid, etíljodid, etilbromid, i-propiljodid, i-propilbromid, szek-butiljodid, szek-butilbromid stb. Az alkilezést valamely dipoláros aprotikus oldószerben, mint amilyen a hexametil-foszforsavamid vagy a dimetilformamid végezzük el. A reakciót, különösen, ha kiindulási anyagként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen egy szervetlen bázis, mint amilyen a káliumhidroxid, nátriumhidroxid vizes oldata, a nátriumhidrid, a káliumkarbonát stb., jelenlétében hajtjuk végre : különösen kedvező szervetlen bázis ebből a szempontból a káliumkarbonát. Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a karbonsavból előbb egy szervetlen bázissal, például a fentiekben említettek bármelyikével sót képezünk, és ezt a sót reagáltatjuk aztán az alkilezőszerrel, de eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat valamilyen bázis jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkilezőszerrel. Az Vb általános képletű izomert alkálifémbíkromátos oxidációval újból IV általános képletű vegyületté alakíthatjuk és a reakcióba visszavezethetjük. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas inert szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas inert szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamilyen inert szerves oldószerrel, például éterrel ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmányt részletesebben az alábbi kititeli példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( ±)-la-EtiI-l ß-(2'-metoxikarbonil-etiI)-9-br0m-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és ( + )-lx-etiI-l ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-br0m-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 6,50 g (14,4 mmol) l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-9- -bróm-l,2,3,4,6,7-hexahidro-7aH-indo!o[2,3-a]-kinolizin-5-ium-metoxid 20 ml diklórmetán-metanol 1 :1 arányú elegyével készített oldatához 0 °C-on keverés közben részletekben 0,55 g nátriumbórhidridet adagolunk. A teljes beadagolás után a keverést még 30 percig folytatjuk. Az oldatot ezután ecetsavval pH 6-ra savanyítjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH 8—9 értékre lúgosírjuk, és az oldatot diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a maradék 6,10 g olajat preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével szétválasztjuk (KG—PF2S4+366 benzol-metanol 14 : 3, Rf: 12b B-származék > 12ba-származék, eluálás diklórmetán-metanol 10 : 1). így 2,70 g cím szerinti 12ba-származékot állítunk elő. Kitermelés : 44,5%. Olvadáspont: 166—168 °C (metanolból). IR (KBr) : 3380 (indol NH), 2800, 2750 (Bohlmann sávok), 1720 cm-1 (CO2CH3). Ms m/4 (%): 420 (81,6), 418 (Mj 81,2), 405 (8,1), 403 (8,1), 389 (9,5), 387 (5,4), 347 (95,5), 345 (100), 317 (2,6), 315 (2,6), 277 (28,9), 275 (30,7) 250 (27,9) 248 (31,6), 168 (19,5). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
