182432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-halogén-1-alkil-1-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek előállítására
7 182432 8 'H—NMR (DMSO—d6, CDC13) : 8=7,62—7,12 (3H, m, aromás protonok), 3,58 (3H, s, C02CH3), 3,50 (1H, s, 12bH), 1,11 (3H, t, CH2C/73). A 2,70 g 12ba-származékból 0,1 g-ot 1 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz pH 6-ig sósavas metanolt adunk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk. így a 0,095 g ( ±)-la-etil-l ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-hidrogénkloridot állítunk elő. Olvadáspont : 223—225 °C. A fenti módon 2,02 g cím szerinti 12b ß-szärmazckot állítunk elő. Kitermelés : 33,3%. Olvadáspont: 140—142 °C (metanolból). IR (KBr) : 3300 (indol NH), 2830, 2750 (Bohlmann sávok), 1710 cm-1 (C02CH3). Ms m/e (%): 420 (100), 418 (M+, 100), 405 (11,2), 403 (11,9), 389 (11,1), 387 (9,9), 347 (90,2), 345 (90,8), 317 (8,3), 315 (7,4), 277 (26,5), 275 (27,5), 250 (25,6), 248 (27,1), 168 (15). 'H—NMR (CDC13): 8=9,00 (1H, s, indol proton), 7,62—7,10 (3H, m, aromás protonok), 3,80 (3H, s, C02CH3). 3,33 (1H, s, 12bH), 0,68 (3H, t, CH2C773). 2. példa ( ±)-la-Etil-l ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-br0m--1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin A 2. példában előállított 6,10 g izomer elegyből 1,1 g-ot (2,63 mmol) 5 ml etanol és 0,3 ml víz elegyében melegen oldunk, az oldathoz 0,35 g szilárd nátriumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot 13 ml vízben oldjuk és az oldatot 10%-os vizes ecetsav-oldattal pH 6 értékig savanyítjuk. A kivált izomer savkeveréket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. A száraz anyagot 10 ml abszolút dimetilformamidból átkristályosítjuk. így 0,35 g (+)-la-etil-lß-(2'-karboxi-etiI)-9-bröm-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő. Kitermelés: 33%. Olvadáspont: 214—215 °C. IR (KBr) : 3420,3100 (OH, NH), 1680 (sav CO) cm~ '. A 0,35 g anyagot 10 ml diklórmetánban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz fölöslegben lévő diklórmetános diazometán-oldatot adunk. A reakció végeztével az oldatot szárazra pároljuk, a párlási maradékot metanolból kristályosítjuk. így 0,3 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 166—168 °C (metanolból). Az anyag valamennyi fizikai állandója megegyezik a 2. példában előállított termékével. 3. példa (—)-1 (S), 12b(S)-9-Bróm-1 -etil-1 -(2 '-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-D-dibenzoil-tartarát 1,4 g (0,32 mmol) ( ±)-9-bróm-loc-etil-l ß-(2'-metoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3- -ajkinolizint 3 ml diklórmetánban oldunk, és az oldathoz 1,19 g D-dibenzoilborkősav 7 ml diklórmetános oldatát adjuk. Az elegyet forrásig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 1 órán át és + 10 °C-on 12 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn lévő anyagot diklórmetánnal mossuk, majd szárítjuk. így 0,82 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés : 26%. [a]D = — 98° (c= 1, dimetilformamid). Olvadáspont: 153:—154 °C. ‘H-NMR (CDC13) : 8=0,9 ppm (3H, t, -CH2CH}), 4,1 ppm (1H, s, 12bH), 7,3—7,6 ppm (2H, Ar, Ar 10—11H), 8,2—8,4 ppm (1H, Ar, 9H). A szabad bázis: [«]“= —101,9° (c=0,726, diklórmetán). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új racém és optikailag aktív Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiIoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek —amely képletekben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom — és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy valamely IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxidot, kívánt esetben IVb általános képletű savaddíciós sóvá alakítás után — amely képletekben R2, R3 és X jelentése a fentiekben az Va és Vb általános képleteknél megadottakkal megegyező, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, A~ jelentése pedig savanion —, szelektíven redukálunk, a kapott új Va és Vb általános képletű 9-halogén-1 -alkil-1 -alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin — amely képletekben R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadottakkal megegyező — izomerelegyet izomerekre választjuk szét, vagy először hidrolizáljuk és a kapott megfelelő karbonsav izomer-elegyet izomerekre választjuk szét majd az egyes izomereket ezt követően észterezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módok bármelyikével kapott racém Va vagy Vb általános képletű vegyületet rezolváljuk és/vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az új IVa általános képletű 9- -halogén- 1-alkíl-l -alkoxikarbon iletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxid és IVb általános képletű savaddíciós sója — amely képletekben R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — szelektív redukcióját valamilyen kémiai redukálószerrel végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai redukálószerként egy komplex fémhidridet használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a szelektív redukciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az új Va és Vb általános képletű 9-halogén-1 -alkil-1 -alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin — amely képletben R2, R3 és X jelentébe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
