182432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-halogén-1-alkil-1-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek előállítására
3 182432' 4 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizinek — amely képletekben R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom — és gyógyászat ilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy egy IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxidot, kívánt esetben IVb általános képletű savaddíciós sóvá alakítás után — amely képletekben R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, A- jelentése pedig savanion — szelektíven redukálunk, a kapott új Va és Vb általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizin — amely képletekben R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadottakkal megegyező — izomer elegyet izomerekre választjuk szét, vagy először hidrolizáljuk és a kapott megfelelő karbonsav izomer-elegyet izomerekre választunk szét, majd az egyes izomereket ezt követően észterezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti módok bármelyikével kapott racém Va vagy Vb általános képletű vegyületet rezolváljuk, és/vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. Az Va és Vb általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboníletil-oktahidro-indolokinolizinek és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedierjei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek egyrészt olyan viselkedésű rendellenességek kezdésére alkalmasak, amelyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére is alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárás értelmében új, egyszerűen előállitható kiindulási anyagokból, könnyen kivitelezhető egy lépésből álló reakcióval jól azonosítható formában állíthatjuk elő a tiszta 9-halogén-l-alkil-l-alkoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizineket és savaddíciós sóikat. A IVa és IVb általános képletű kiindulási anyagokat a 29 28 219 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti eljárásban a kiindulási IVa vagy IVb általános képletű vegyületeket — amely képletekben R2, R3, R4 és X jelentése a fent megadottakkal megegyező — szelektív redukálásnak vetjük alá. A redukciót bármely olyan módon végrehajthatjuk, amely alkalmas a gyűrűben lévő kettőskötés telítésére anélkül, hogy az aromás gyűrűn lévő halogénatomot lehasítaná. A szelektív redukciót valamilyen kémiai redukálószerrel végezhetjük el. Kémiai redukálószerként valamilyen komplex fémhidridet, előnyösen bórhidrideket, mint amilyen a lítiumbórhidrid, káliumbórhidrid, és a nátriumbórhidrid, használhatunk. A bórhidrides redukciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen egy alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, vagy vizes alkoholt, például vizes metanolt használunk. A bórhidridet feleslegben adjuk a reakcióelegyhez, célszerűen körülbelül 1,5—7-szeres moláris mennyiségben. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő a redukció lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől függnek. A reakciót általában 0 °C körüli hőmérsékleti értéken végezzük és a reaktánsok elegyítése után az elegyet körülbelül 15 perc és körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely IVa vagy IVb általános képletű vegyületet — mely képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — valamely inert oldószerben, előnyösen egy alifás alkoholban, szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben. A reakcióelegy feldolgozását ismert műveletekkel végezhetjük, például a reakcióelegy megsavanyítással történő megbontásával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával egy inert szerves oldószerrel történő extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos oldószerekkel, például alifás alkoholokkal, mint amilyen a metanol, etanol, izopropanol, alifás éterekkel, mint amilyen a dietil-éter stb. A szelektív redukció után az Va és Vb általános képletű vegyületek — amely képletekben R2, R3 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — izomer-elegyét kapjuk. Ezeket egymástól valamilyen szokásos fizikai módszerrel, például valamely szerves oldószerben, célszerűen valamely kis szénatomszámú alifás karbonsavészterben, vagy halogénezett alifás szénhidrogénben, vagy kis szénatomszámú alifás éterben vagy alkoholban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropanolban vagy a fenti szerves oldószerek elegyében végzett frakcionált kristályosítással választhatjuk el. Elvégezhetjük azonban a két izomer elválasztását egyéb, egymástól eltérő fizikai tulajdonságuk, célszerűen a különböző Rf értékek alapján is, például préparât! v vékonyrétegkromatográfia alkalmazásával, mely elvi lasztás azon alapul, hogy a transz izomer Rf értéke nagyobb, mint a cisz izomeré. Adszorbensként célszerűen Merck PF2J4_366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző oldószerkombinációk jöhetnek szóba, mint például benzol-metanol, előnyösen 14 : 2 vagy 14 : 3 arányú elegye [Halpaap, H. : Chemie-Ing.-Techn. 35, 488 (1963)]. Eluálószerként előnyösen alifás étereket, mint amilyen a dietiléter, alifás ketonokat, mint amilyen az aceton, használunk. Az Va és Vb általános képletű cisz és transz izomerek elkülönítésénél a találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a szelektív redukciós lépés után kapott izomer keveréket hidrolizáljuk, és az így szabad karbonsav formájában előállított Va és Vb általános képletű izomer keveréket — mely képletekben R3 jelentése hidrogénatom, R2és X jelentése a fent megadottakkal egyező —szétkristályosítjuk. Azt tapasztaltuk, hogy a szabad karboasavak szétkristályosítása különösen jól végbemenő folyamat, továbbá a szabad karboxil-csoport egyúttal előnyös lehetőséget biztosít, szétkristályosítás után a valamely optikailag aktív bázissal történő rezolválásra. A szétkristályosítást például úgy valósítjuk meg, hogy a cisz és transz karbonsav izomer keve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
