182411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamonin-származékok előállítására
3 182411 4 mint a Wenkert és Wickberg már említett eljárásának további hátránya, hogy bonyolult úton jut a racém eb urnamoninhoz, sztereoizomer melléktermékek is képződnek, melyek egyrészt a hozamot rontják, másrészt megnehezítik a közbenső és végtermékek kinyerését, illetve tisztítását. Ennek következtében ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi megvalósításra. A Martel és Costerousse eljárás további hátránya, hogy a sok lépésből álló bonyolult szintézis két iparilag nehezen megvalósítható reakciót is tartalmaz, nevezetesen a nátriumhidrides, valamint a Grignard-reakciót. Trojanek és munkatársai a Coll. Czech, Chem. Soc. 29, 433 (1964) cikkben leírtak szerint a vinkamint először hidrolizálják ésyiz így kapott vinkaminsavat krómtrioxiddál 10,8%-os termeléssel eburnamoninná oxidálják. Ugyanitt leírják a yinkamin lítiumalumíniumhidriddél végzett redu'k'tív hasítását is, amely 10,2%-os hozemmal 'eredményezi' az_ abúrnamonint. Mindkét eljárás alapvetően %agy‘Hátránya az igen alacsony kitermelés. A 151 295 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató vinkamin 14-metoxikarboniI-csoportját először hidrazinnal reagáltatják, majd a képződött hidrazont salétromossavval aziddá és az azidot Curtius lebontással eburnamoninná alakítják. A fenti eljárás hátránya, hogy több lépésben, a nagy szakértelmet köve telő robbanásveszélyes, bomlékony savazidképzés után kapják az eburnamonint. A 166 475 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém vinkaminsavból emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangándioxid oxidálószer jelenlétében optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém eburnamonint állítanak elő. Az előző három eljárás közös hátránya, hogy először egy bonyolult 5 gyűrűs, önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vegyületet, nevezetesen a vinkamint kell előállítani, melyet a szerkezet felépítését követően lebontásnak kell alávetni, miáltal a lépésszám is megnő. A 166 766 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban szereplő cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-karboxi-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből eburnamin és eburnamonin keveréket, a cisz-1-etil-1-(2'-hidroxi-2'-alkoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből eburnamonint állítanak elő oxidációval. Az oxidációnál először itt is az 5 gyűrűs vinkaminsav keletkezik, azonban ezt nem izolálják, így tovább oxidativ lebontással kapják az eburnamonint. Az oxidációt emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangánoxiddal valósítják meg. A BASF cég 2 753 730 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentése szerint az eburnamonint bonyolult, több lépéses szintézissel triptaminból és formil-etil-ciklopropán-dikarbonsav-diészterből állítják elő. Az eljárás az alkalmazott speciális reagensek miatt nem alkalmas nagyüzemi megvalósításra. A 2 398 746 számú francia szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató 14-oxo-15 -hidroxiimino-3a, 17a-E-homo-eburná nt először magas hőmérsékleten — esetenként nyomás alatt — hosszú reakcióidő, nevezetesen 24—48 óra alatt nátriumhidroxiddal és etoxi-etanollal reagáltatnak és közvetlenül, vagy az ezt követő savanyítással állítják elő a kívánt terméket. Az eljárás nagy hátránya a rendkívül hosszú reakcióidő, valamint az, hogy szintén bonyolult 5 gyűrűs kiindulási anyagot alkalmaznak, melyet előbb szintetizálni kell ahhoz, hogy az eburnamin előállítása érdekében lebonthassanak. A találmány célja olyan iparilag gazdaságosan és egyszerűen kivitelezhető eljárás kidolgozása eburnamonin-származékok előállítására, melynek kiindulási anyaga is iparilag gazdaságosan és jól kivitelezhető módon szintetikusan állítható elő és amelynek alkalmazásával tisztán és jó hozammal egyértelműen a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer keletkezik. Azt találtuk, hogy a fenti feltételeknek kiválóan megfelelnek a II általános képletű kiindulási anyagok, melyeket a 893 492 számú belgiumi szabadalmi leírásban leírt módon egyszerűen és jó hozammal szintetikusan rögtön a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer alakjában állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (a,a), (ß,ß), (a,ß) és (ß,a) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület sztereo-, illetve geometriai izomériája és optikai aktivitása a kiindulási II általános képletű vegyülettől függ és azzal megegyezik. így például, ha racém II általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térállása (oc,a), (ß, ß), (a, ß), illetve (ß,a), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon térállásúak. A találmány szerinti eljáráshoz szerves protikus oldószerként magas forráspontú egy- vagy többértékű alkoholokat, glikolokat vagy glikolétereket, például etilén-glikolt, dietilén-glikolt, dietilén-glikol-monoalkilétereket, oldószerelegyként például etilénglikol és dietilénglikol elegyét használhatjuk. Szervetlen bázisként célszerűen alkálifémhidroxidokat, illetve azok keverékét alkalmazhatjuk, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhídroxid stb. Vizes ásványi savként bármely ásványi sav, így például sósav, kénsav, foszforsav stb. vizes oldatát használhatjuk. A találmány szerinti eljárást a reakció hőmérsékletétől függően 35 perctől 3 óráig terjedő ideig folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárás végrehajtására II általános képletű kiindulási vegyületként mind az észterek — ahol a képletben R2 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és R1 jelentése a fenti — mind pedig a szabad savak — ahol a képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — egyaránt alkalmasak. Kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületet — mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti — savaddíciós sóit is. Savaddíciós sóként bármely szerves vagy szervetlen sav sója számításba jöhet, előnyösen a hidrogénklorid. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként a II általános képletű észtereket alkalmazzuk és ezeket először 0—40 °C hőmérsékleten bázikus hidrolízisnek vetjük alá és az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
