182411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamonin-származékok előállítására
5 18241 6 kapott új II általános képletű savakkal folytatjuk le a találmány szerinti eljárást. A bázikus hidrolízist valamilyen 1—6 szénatomos alkanolban vagy glikolban és vízben, előnyösen etilalkoholban és vízben hajtjuk végre. Bázisként valamilyen szervetlen bázist, célszerűen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid vagy a káliumhidroxid, használhatunk. Az így képződött II általános képletű savat — mely képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — kívánt esetben az elegy pH-jának semlegesítése útján elkülöníthetjük. Az elegy semlegesítését bármilyen szerves vagy szervetlen savval, így például citromsavval, ecetsavval stb. végezhetjük el. A találmány szerinti eljárás előnye az eddig ismertekkel szemben, hogy kiindulási anyagként nem igényel növényi eredetű anyagot, melynek beszerzése gyakran nehézkes és bizonytalan, hanem a kiindulási anyag egyszerűen és könnyen hozzáférhető anyagokból jó hozammal szintetikusan előállítható, mégpedig a továbbalakításhoz szükséges kívánt sztereo-, illetve geometriai izomer alakjában. A találmány szerinti eljárás további előnye az ismertekhez képest, hogy kedvezőbb, enyhébb reakciófeltételek között, nevezetesen rövidebb idő alatt, alacsonyabb hőmérsékleten, külső nyomás alkalmazása nélkül, egyszerű műveleteket tartalmazó reakciólépésekkel, iparilag alkalmazható, gazdaságos, jó hozamú szintézissel tiszta, izomermentes állapotban állíthatjuk elő a gyógyászati szempontból értékes eburnamonin-származékokat. Nagy előny, hogy már maga a kiindulási anyag tisztán a megfelelő sztereo-, illetve geometriai izomer alakban állítható elő, mely egyúttal biztosítja a végtermék tisztaságát, izomer-mentességét. További előny, hogy a kiindulási anyag a végterméknél egyszerűbb és nem bonyolultabb szerkezetű esetleg még önmagában is gyógyhatású molekula, melyet először hosszadalmasan szintetizálni szükséges ahhoz, hogy a találmány szerinti reakcióhoz ismét lebontásnak vessük alá. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa Racém cisz-eburnamonin 18,47 g (0,05 mol) (±)-cisz-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, 100 ml etilénglikolt, 5,0 ml vizet és 6 g (0,15 mol) szilárd nátriumhidroxidot 155—160 °C- on három órán át keverünk. A reakcióelegyhez ezután 40 °C-on 200 ml vizet adunk, majd a nyers cím szerinti vegyületet 10 °C-on szűrjük. A 14 g súlyú nyers terméket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletből légköri nyomáson végzett desztillációval az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 40 ml metilalkoholt adunk, az elegyet 0 °C-on szűrjük és a szűrőn lévő anyagot részletekben összesen 10 ml hideg metilalkohollal mossuk, szárítjuk. így 13,2 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés : 90%. Olvadáspont : 199—200 °C. 2. példa Racém cisz-eburnamonin 21 g (0,05 mol) ( ±)-cisz-l-etil-l-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mol) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldjuk és azj. példában leírtak szerint járunk el. így 13,25 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés : 90,2%. Olvadáspont : 199—200 °C. 3. példa (+)-Cisz-eburnamonin 20,3 g (0,05 mol) (+)-l ß-etil-la-(2'-metoxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-oktahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin-hidrogénklorid, 100 ml dietilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mol) szilárd nátriumhidroxid elegyéből indulunk k i és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el. így 13 g (+)-cisz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés: 88,5%. Olvadáspont: 175 °C. [a]“: +94° (c=l, kloroformban). 4. példa (—)-Cisz-eburnamonin 19,2 g (0,05 mol) (—)-loc-etil-l ß-(2'-etoxikarbonil-2- -hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12boc-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoIizinből, 100 ml etilénglikolból, 5,0 ml vízből és 8,1 g (0,15 mol) szilárd káliumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el. így 13,0 g (—)-cisz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés : 90%. Olvadáspont: 174—175 °C. [z]d : — 93,1° (c=l, kloroformban). 5. példa Racém-transz-eburnamonin 21 g (0,05 mol) ( + )-transz-l-etil-l-(2'-etoxíkarbonil-2'-hidroxíimino-etiI)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8,0 g (0,2 mol) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldunk, majd mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el. így 12,48 g racém transz-ebumamonint állítunk elő. Kitermelés : 85%. Olvadáspont: 135—135,5 °C. 6. példa (+)-Transz-eburnamonin 18,4 g (0,05 mol) (+)-la-etil-l ß-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, 100 ml dietilénglikol-monome-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
