182411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamonin-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (ID 182411 A szolgalati találmány Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja: (22) 1981. XI. 3. (21) 3274/81 (51) NSZO3 W Közzététel napja : (41) (42) 1983. IV. 28. C 07 D 461/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Megjelent : (45) 1986. X.31. * - % *' - ■- ■ V Tt* * J l* s* ...............— HIVATAL Feltalálók : (72) Szabadalmas: (73) dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár, 19%, dr. Szabó Richter Gedeon Lajos oki. vegyész, 17%, dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök, 15%, Vegyészeti Gyár Rt., Budapest dr. Kreidl János oki. vegyészmérnök, 15%, Visky György oki. vegyészmérnök, 10%, dr. Nemes András oki. vegyész, 10%, dr. Czibula László oki. vegyészmérnök, 10%, dr. Farkas Jenőné oki. vegyészmérnök, 4%, Budapest (54) Eljárás eburnamonin-származékok előállítására í A találmány tárgya új eljárás I általános képletű eburnamonin-származékok — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin-származékot— mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkíl-csoport vagy hidrogénatom —, illetve savaddíciós sóját egy- vagy többértékű alkoholokban, ezek monoalkilétereiben vagy az előzőek elegyeiben valamilyen alkálifémhidroxiddal, 10 adott esetben 1—10 molekvivalens víz vagy pH: 1—4 értékű vizes ásványi sav hozzáadása mellett 60—200 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A fenti általános képletekben R2 1—4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthetnek. A jobbraforgató eburnamonin, amely a Hunteria eburnea növény alkaloidja, valamint a balraforgató eburnamonin és a belőlük előállítható származékok, például a jobbraforgató eburnamin (más néven vinkanol) farmakológiailag értékes anyagok, vérnyomást csökkentő és agyi értágító hatásuk jelentős [Chimica Therapeutica 6, 221 (1971); 157 687 íajstromszámú magyar szabadalmi leírás; M. F. Bartlett, W. I. Taylor: 25 J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (I960)]. Újabb farmakológiái eredmények alapján az eburnamonin az agy oxigénellátását kedvezőbben befolyásolja, mint a vinkamin [P. Lacroix, M. J. Quiniou, Ph. Linee, J. B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, (8), 1094 (1979)]. 2 Az eburnamoninok totálszintézisére több eljárás ismeretes. M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960) cikke szerint a racém eburnamonint 8 lépés- 3 ben szintetikusan állítják elő, úgy, hogy triptamint reagáltatnak a p-etil-fenolból bonyolult úton előállítható 2-hidroxi-3-etiI-3'-(ß-karboxi-etiI)-furän-5-onnaI, a kapott vegyületet lítiumalumíniumhidriddel eburnamirmá redukálják, majd ebből krómtrioxiddal racém eburnamonint állítanak elő. E, Wenkert, B. Wickberg: J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) cikke szerint az l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizínium-perklorátra jód-ecetsavésztert addicionálnak, a kapott terméket redukálják, majd lú- 15 gos kezeléssel racém eburnamonint állítanak elő. J. Martel, G. Costerousse (2 121 360) számú francia szabadalmi leírása szerint [C. A.7 7, 152 432 v] a racém eburnamonint a következőképpen állítják elő: triptamint brómvaleriánsav-etil-észterrel reagáltatnak, majd a 20 terméket foszforoxikloriddal gyűrűzárásnak vetik alá, így l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indoIo[2,3-a]kinolizin keletkezik, melyből dibenzoilperoxidos reakció, majd nátriumhidridés trietil-foszfonoacetát hatására 1,2,3,4,6,7,- 12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén- 1-acetátot kapnak. Ebből a vegyületből Grignard-reakcióval állítják elő az eburnamonint. A felsorolt három eljárás közös jellemzője, hogy csak racém eburnamonin előállítására alkalmasak, nincs olyan lépés, ahol rezolválni lehetne, valamennyi sztereo- 30 izomer mindig együtt van. A Bartlett és Taylor, vala-182411
