182341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
182341 (91%) 2-fluor-4-[2-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenolt állítunk elő, kromatográfiás meghatározás szerint egységes olaj alakjában. 12. példa A 6. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-fluor-4-[2-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenolból kiindulva l-{3-fluor-4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fe- 10 noxi}-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op. : 74—76 C° (izopropanolból). A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-4-[2-(4- -fluor-feniIetiloxi)-etoxi]-fenolt a következőképpen állíthatjuk elő : 15 a) A 6a példában ismertetett eljárással analóg módon 1,21 g 3-fluor-4-hidroxi-acetofenon és 2,06 g, a la példa szerinti eljárással előállított 2-[2-(4-fluor-feniI)-etoxi]-etil-metánszulfonát reakciójával 2,18 g (87%) 3-fluor-4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-acetofenont állítunk 20 elő, kromatográfiás meghatározás szerint egységes olaj alakjában. b) Az a) bekezdés szerint előállított helyettesített acetofenon-származékot 1,38 g (6,8 millimol) m-klórperbenzoesav és 30 ml metilén-klorid oldatában oldjuk, 25 majd az oldatot 5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, telített nátrium-metabiszulfit-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 0,4 g nátrium-metilát és 50 ml metanol oldatában fel- 30 vesszük, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot híg sósav és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradé- 35 kot kovasavgélen történő kromatografálással és 70%-os kloroform-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után 1,0 g (50%) 3-fluor-4- -[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenolt kapunk, kromatográfiás meghatározás szerint egységes olaj alakjában. 40 13. példa Az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással ana- 45 lóg módon 2,52 g l-izopropilamino-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanol és 3,12 g 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi]-etil-metánszulfonát reakciójával 2,3 g (46%) l-{4- -[2-(2,4-difluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi}-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot állítunk elő. Op. : 50 69—72 C° (izopropanol-dietiléter elegyből). A kiindulási anyagként felhasznált 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi)-etil-metánszulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő : a) 25,7 g (124 millimol) 2,4-difluor-benzil-bromid és 55 100 ml tetrahidrofurán oldatát félóra alatt keverés közben 3,0 g (124 millimol) magnéziumforgács és 30 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet további 10 percen át keverjük, majd egy órán át széndioxid-gázzal kezeljük. 60 Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot dietiléter és híg sósav között megosztjuk. A dietiléteres fázist elválasztjuk és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A lúgos extraktumot tömény sósavval megsavanyitjuk és dietiléterrel kirázzuk. 5,1 g (24%) nyers 2,4-difluor- 65-fenil-ecetsavat kapunk, melyet további tisztítás nélkül 25 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot keverés közben 2,0 g lítium-alumíníum-hidrid és 100 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 2 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegye, majd 2 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és 6 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk. A szuszpenziót szűrősegédanyag jelenlétében szűrjük, majd dietiléterrel alaposan mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,95 g (84%) 2,4-difluor-feniletilalkoholt kapunk, kromatográfiásan egységes olaj alakjában. b) 3,63 g (23 millimol) 2,4-difluor-feniletiIalkoholt az la példában ismertetett eljárással analóg módon 2,17 g (23 millimol) klór-ecetsawal reagáltatunk azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 120 C°-on 1 órán át melegítjük. 2,7 g (54%) 2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi-ecetsavat kapunk, kromatográfiásan egységes olaj alakjában. c) Az előző bekezdés szerint előállított 2-(2,4-difluor-feniO-etoxi-ecétsavat az lb példában ismertetett eljárással analóg módon lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. 2,31 g (93%) 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi]-etanolt kapunk, kromatográfiásan egységes olaj alakjában. d) A c) bekezdés szerint előállított 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi]-etanolt 1,13 g trietilamin és 40 ml metilén-klorid elegyében felveszünk. A kapott oldathoz 1,28 g metánszulfonil-kloridot adunk, a reakcióelegyet 15 percen át keverjük és vízzel alaposan kimossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,12 g (100%) 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-etoxi]-etil-metánszulfonátot kapunk, kromatográfiásan egységes olaj alakjában. 14. példa 5,32 g racém l-{4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi]-3izopropilamino-2-propanolt és 5,25 g (+)-di-0,0'-p-toluoil-D-borkősavat 50 ml forrásban levő acetonban oldunk. Az oldatot 18 órán át 0 CT'-on hűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg acetonnal mossuk és acetonból kétszer átkristályosítjuk. 3,38 g (—)-l-{4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi}-3-izopropilamino-2-propanol-(+)-di-0,0 '-p-toluoil-D-hidrogén-tartarátot kapunk. Op. : 146—147 C° ; [x]p = +65,5° ± ±0,5° (c=l%, metanol). A szabad enantiomer bázis előállítása céljából a fentiek szerint kapott sót toluol és fölös mennyiségű 15%-os nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból (+)-di-0,0'-p-toluoil-D-borkősavat nyerünk vissza. A toluolos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 20 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolban oldjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,51 g tiszta (—)-l-{4-[2-(4-fluor-feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi}-3-izopropilamino-2-propanol-hidrokloridot kapunk. Op. : 78,5— 80 C° ; [x]q = -16,5° ±0,5° (c-1%, metanol). Az alábbi példákban az (I) általános képletű helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékokat tartal-7
