182341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékok előállítására
5 182341-kloridban) történő oxidációval, majd kis szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal a megfelelő alkoholban (pl. nátrium-etiláttal etanolban) történő kezeléssel. A (IX) általános képletű fenolok ismert vegyületek vagy a példákban leírt módon vagy azzal analóg eljárásokkal állíthatók elő. A (X) általános képletű vegyületek újak. A (IV) általános képletű fenolok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyület-csoporthoz tartoznak és pl. a következőképpen állíthatók elő : Valamely (XI) általános képletű alkoholt (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott) klór-ecetsavval történő reagáltatással egy (XII) általános képletű karbonsavvá alakítunk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (XI) általános képletű vegyület és klór-ecetsav reakcióját iners szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) valamely alkálifém-bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten' (pl. mintegy 60—120 °C-on) hajthatjuk végre. Az ily módon kapott (XII) általános képletű karbonsavat valamely (XIII) általános képletű alkohollá redukáljuk (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (XII) általános képletű karbonsavak redukcióját önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. lítium-alumínium-hidrid felhasználásával, iners szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A kapott (XIII) általános képletű alkoholokat szulfonálással önmagában ismert módon alakítjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté. A szulfonálást pl. a megfelelő kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfonil-halogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal stb.) tercier szerves bázis (pl. trietilamin vagy piridin stb.) jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új helyettesített fenoxi-amino-propanol-származékok kardioszelektív ß-adrenerg-blokkolö tulajdonságokkal rendelkeznek és szívbetegségek (pl. Angina pectoris és szívritmuszavarok) kezelésére, ill. megelőzésére alkalmazhatók és ezenkívül antihipertenzív készítmények hatóanyagaként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű új vegyületek ß(- és ß2-adrenalin-receptorokra kifejtett ß-adrenerg-blokkolo hatását standard tesztekkel igazoljuk. E hatást oly módon határozzuk meg, hogy patkányon mérjük az izoprenalin által kiváltott tachikardia [ED50(HR)j és az izoprenalin által előidézett vérnyomáscsökkenési reakció [ED50 (BD)] 50%-os csökkentéséhez szükséges dózist [jig/kg, i. v.]. Amennyiben a teszt-vegyület esetében az ED50 (BD) érték szignifikáns módon magas, nagyobb az ED50 (HR) értéknél, úgy a szóbanforgó vegyület a ßj-adrenalin-receptorokat szelektívebben blokkolja a ß2-adrenalin-receptoroknál, azaz a hatóanyag kardioszelektív. A fenti teszttel meghatározzuk az (I) általános képletű vegyületek több képviselője és az Atenolol (általánosan ismert és gyakran alkalmazott ß-adrenerg-blokkóló szer) aktivitását. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze : 6 I. táblázat Teszt EDao (HR) (ng/kg i.v.) EDso (BD) (^g/kg i.v.) l-izopropilamino-3-[4-(2-feniletiloxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid 15 >2000 1 -tercier butilamino-3-[4-(2-feniletiloxi-etoxi)-fenoxi]-2-propanol-hidroklorid 18 979 l-{2-klór-4-[2-(feniletiloxi)-etoxi]-fenoxi }-3-izopropilamino-2- -propanol-hidroklorid 25 834 1 - {4-[2-(4-fluor-feniIetiloxi)-etoxij-fenoxi}-3-izopropilamino-2--propanol-hidroklorid 3 >2000 Atenolol 91 2130 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum, polialkilénglikolok, növényi olajok, vazelin stb. alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet. A hatóanyagot a gyógyászatban szokásos szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítményeket szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetjük alá. A gyógyászati készítmények szokásos segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószereket, aromaanyagokat, nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa felnőtteknél általában kb. 1—10 mg/kg (egy vagy több részletben adagolva). A fenti értékek azonban csupán tájékoztató jellegűek és az alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeit (pl. a készítményben levő hatóanyag aktivitását, az adagolás módját, a beteg állapotát stb.) figyelembe véve, az orvos előírásai alapján ennél nagyobb vagy kisebb is lehet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4,5 g (20 millimol) l-izopropilamino-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanol és 20 ml dimetil-formamid oldatához 0,96 g (20 millimol) nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk. A kapott elegyet 5 percen át keverjük, majd 4,88 g (20 millimol) 2-(2-fenil-etoxi)-etil-metánszulfonátot adunk hozzá és félórán át 60 C°-on keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet szárazra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
