182307. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 10-(1-aza[2,2,2] biciklo-3-oktil)- 10H-fenitiazin-2- (N,N-imetil-szulfonamid előállítására
3 182307 4 mérsékleten, vagy aprotikus oldószerben (például tetrahidrofuránban), adott esetben egy alkohol jelenlétében, 20 C° és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Ha reakcióközegként aprotikus oldószert használunk fel, a gyűrűzárást előnyösen egy alkohol, például tercier butanol jelenlétében, 20 C°hoz közel eső hőmérsékleteken hajtjuk végre. A (IV) képletű N,N-dimetil-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3- -oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidot úgy állíthatjuk elő, hogy l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanont (V) képletű N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamiddal kondenzálunk, majd a kapott (VI) képletű iminvegyületet redukáljuk. A kondenzációs lépést a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A kondenzációs reakcióban az l-aza[2,2,2]biciklo-3- -oktanont szabad bázis vagy só (például hidroklorid) formájában egyaránt felhasználhatjuk. A kondenzációt aromás szénhidrogénben, protonos sav (például p-toluolszulfonsav) jelenlétében, a reakcióközeg forráspontján hajthatjuk végre ; ekkor a reakcióban képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolíthatjuk az elegyből. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy reakcióközegként közömbös oldószert, például kloroformot alkalmazunk, és a reakciót vízelvonószer (így titán-tetraklorid) jelenlétében, —5 C° és + 10 C° közötti hőmérsékleten végezzük. .. A kapott (VI) képletű iminvegyületet alkohol, például etanol jelenlétében, 0 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten alkálifém-bórhidriddel (így nátrium-bórhidriddel) redukálhatjuk. A redukció előtt nem szükséges a (VI) általános képletű imint tiszta állapotban elkülönítenünk a képződési reakcióelegyből. A (IV) képletű vegyület gyűrűzárásával kapott (I) képletű végterméket ismert módszerekkel, például fizikai műveletekkel (bepárlással, oldószeres extrakcióval, desztillációval, kristályosítással, kromatografálással stb.) vagy kémiai úton (például sóképzéssel, majd a bázis felszabadításával) tiszta állapotban különíthetjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N,N-Dimetil-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamid előállítása 150 ml kloroformhoz vízmentes nitrogén-atmoszférában 4,85 g l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanon-hidrokloridot, 11,61 g N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidot és 25 ml trietil-amint adunk. Az elegyet keverjük, és a kapott oldatot állandó keverés közben — 5 C5-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 90 perc alatt 3.3 ml titán-tetraklorid 15 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán át —5 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyhez 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 10 ml abszolút etanolt adunk. A kloroformot Csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 150 ml abszolút etanolban oldjuk. Az oldathoz 7,5 g szemcsés, szilárd nátrium-hidroxidot, majd 2.3 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az oldhatatlan anyagot négyszer 50 ml abszolút etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és. 50 ml toluol elegyében felvesszük. A toluolos fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml toluollal extraháljuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, és 50 ml 1 n vizes metánszulfonsav-oldattal, majd négyszer 25 ml vízzel extraháljuk. A savas vizes oldatot kétszer 50 ml dietiléterrel mossuk, tömény vizes ammónia-oldattal pH=8-ra lúgosítjuk, majd a kivált olajat négyszer 50 ml toluollal kivonjuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 10,4 g (a kiindulási 1-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonra vonatkoztatva körülbelül 70%) " N,N-dimétíí-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidot kapunk; op. ; 129—130 C°. 2. példa N,N-Dimetil-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamid előállítása 70 ml xilol, 3,87 g N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamid, 1,25 g l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanon és 0,19 g p-toluolszulfonsav elegyét 50 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt a reakció során képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk az elegyből. Az oldószer főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 25 ml etanolt, 0,5 g nátrium-hidroxidot és 0,76 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és tömény vizes sósavoldattal pH=l-re savanyítjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázist kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált oldhatatlan anyagot 100 ml, majd kétszer 50 ml toluollal kivonjuk. A toluolos fázisokat egyesítjük, 25 ml vízzel mossuk, majd 50 ml 1 n vizes metánszulfonsav-oldattal es Ötször 25 ml vízzel extraháljuk. A savas vizes extraktumot tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált olajat kétszer 50 ml, majd háromszor 25 ml kloroformmal kivonjuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,57 g N,N-dimetil-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidot kapunk. A terméket az l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonra, illetve az N,N-dimetil-3-amino-4- -(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidra vonatkoztatva 72%-os hozammal kapjuk. 3. példa 10-(l-Aza[2,2,2]biciklo-3-oktiI)-I0H-fenotiäzin-2--(N,N-dimetil-szulfonamid) előállítása /T -- í . . 'i ■ j; 10 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz szobahőmérsékleten, vízmentes nitrogén-atmoszférában 1,91 g porított nátrium-amidot, majd 1,03 g terc-butanolt és 5 ml vízmentes tetrahidrof uránt adunk. A szuszpenziót 2 órán át 45 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyhez keverés közben 3,47 g N,N-dimetil-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
