182306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szilárd inhaláló készítmény előállítására
182306 4 pedig ampullázott olajos, alkoholos, propilénglikolos készítményt kell feltörés után ily módon alkalmazni. Az inhalációs készítményeknek a jelenlegi olajos formában történő alkalmazása számos nehézséggel jár. A hatóanyagok általában illóak, tárolás során az olajos oldatban különböző átalakulásokon mehetnek keresztül, károsan befolyásolva a gyógyszer tulajdonságait. Nem előnyös az olajos készítmények ampullázott csomagolásmódja sem, mivel az ampulla tartalma általában egyszeri felhasználáshoz túl sok, nyitott állapotban tárolva viszont hatóanyag-károsodás léphet fel. Az inhalációs készítmények előállítása többnyire gyógyszertárban történik, ipari gyártásuk, az ampullázott készítményeket kivéve, rövid tárolhatóságuk miatt nem fizetődik ki (Pandula: Gyógyszerészet, Medicina Kiadó, Budapest, 1959). A jelenleg legelterjedtebben használt inhaláló készítmény a Diapulmon. Olajos injekció formájában, ampullákban kerül forgalomba. Összetétele: ampullánként (2 ml) 0,05 g kámfor, 0,16 g mentol, 0,4 ml eukaliptuszolaj 0,06 g kinin bázisanhidrid, 0,01 ml olajsav, oleum helianthi közegben feloldva és 2 ml-re kiegészítve. A Diapulmon forgalma az utóbbi években jelentősen megnőtt, és a tapasztalatok szerint legalább 75%-a inhaláló anyagként kerül alkalmazásra, csak a maradék mintegy 25%-ot alkalmazzák ténylegesen injekcióként. Ha a Diapulmont inhalálásra használják, csak a három illékony komponensnek van jelentősége. A vízgőz aerosollal történő inhalációs kezelésnek új lehetőségeket, eddiginél is szélesebb körű elterjedést biztosíthatna az, ha az inhalálandó biológiailag aktív anyagokat stabilis, könnyen kezelhető, kiszerelhető, iparilag gyártható formában (por vagy tabletta) lehetne forgalomba hozni. A számításba jöhető biológiailag aktív anyagok túlnyomó többsége illékony, bomlékony, könynyen oxidálódik, egyszóval hamar tönkremegy. Adszorptív úton ezeket nem lehet stabilitásuk egyidejű megóvása mellett szilárd formába hozni. Célul tűztük ki, hogy olyan szilárd inhaláló készítményt állítsunk elő, amely porban vagy tablettázva iparilag előállítható a gyógyszerekre általában szokásos körülmények között, tárolható hatóanyagveszteség nélkül a gyógyszertári forgalomban szokásos időtartamon belül, és tetszés szerint adagolható. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti követelményeknek mindenben megfelelő szilárd inhaláló készítményt kapunk, ha az illékony hatóanyagokat ö-ciklodextrin zárványkomplexszé alakítjuk, és ezekből por vagy tabletta formájában készítjük el az inhalálásra alkalmas anyagot. A találmányunk szerinti eljárással előállított por-, illetve tablettázott készítmény csakis inhalálásra használható, mivel a ciklodextrinek parenterális alkalmazása nem célszerű. Az inhalálás során csak a hatóanyagok gőzeit lélegezzük be, a ciklodextrinek nem illékonyak, és így nem kerülnek a szervezetbe, bár toxicitási vizsgálatok eredményei alapján per os sem toxikusak. A fenti célkitűzésnek megfelelő szilárd inhaláló készítményt kapunk abban az esetben, ha 36—44 súlyszázalék eukaliptuszolaj-ß-ciklodextrin komplexből és 4,5—5,5 súlyszázalék kámfor- ß-ciklodextrin komplexből, és 14,4—17,6 súlyszázalék metol-ß-ciklodextrin komplexből, vagy 3 14,4—17,6 súlyszázalék borsmentaolaj-ß-ciklodextrin komplexből homogén porkeveréket készítünk, majd kívánt esetben 20,6—25,2 súlyszázalék magnézium-triszilikát, 13,8—16,8 súlyszázalék nátriumklorid és 0,72—0,88 súlyszázalék magnéziumsztearát hozzáadása után 70 térfogat%-os etilalkohollal granu!áljuk, és tablettákká sajtoljuk. Találmányunk részleteit az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy találmányunkat csupán azokra korlátoznánk. 1. példa Eukaliptuszolaj- ß-ciklodextrin zárványkomplex 10 g ß-ciklodextrint 100 ml 30 térfogat%-os etilalkoholban oldunk 60 °C-on, majd hozzáadunk 1,75 g eukaliptuszolajat 18 ml 96 tér fogat/(,-os etilalkoholban oldva. Az adagolás cseppenként történjék, folyamatos intenzív keverés közben. Ezután a rendszert 4 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjszakán át jégen tároljuk. A kivált kristályos terméket G4-es üvegszűrőn szűrjük, majd levegőn szárítjuk. A kapott eukaliptuszolaj-ß-ciklodextrin komplex súlya 15,95 g, hatóanyagtartalma : 9,8%. 2. példa Az 1. példában megadottak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a ß-ciklodextrin alkoholos oldatához 1,15 g eukaliptuszolaj 12 ml 96 térfogat%-os etilalkohollal készült oldatát adjuk. A kapott komplex súlya 10,48 g, hatóanyagtartalma : 10,4%. 3. példa Kámfor- ß-ciklodextrin zárványkomplex 10 g ß-ciklodextrint 100 ml 30 térfogat%-os etilalkoholban oldunk 58 °C-on, majd 1,35 g kámfort adunk hozzá 10 ml 96 térfogat%-os edlalkoholban oldva. Az adagolás ez esetben is cseppenként történjék, körülbelül 25 perc alatt. Az adagolás befejeztével a rendszert 4,5—5 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjszakán át jégen tároljuk. A kristályos zárványkomplexet G4-es üvegszűrőn szűrjük és levegőn szárítjuk. A kapott komplex súlya 10,23 g, hatóanyagtartalom: 12,5%. 4. példa Mentol- ß-ciklodextrin zárványkomplex 10 g ß-ciklodextrint 100 ml 30 térfogat%-os etilalkoholban oldunk 60 °C-on, majd 1,2 g mentolt adunk hozzá 10 ml 96 térfogat%-os etilalkoholban oldva. A továbbiakban a 3. példában leírtak szerint járunk el. A kapott mentol- ß-ciklodextrin komplex súlya 10,62 g, hatóanyagtartalma: 9,35%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
