182290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxadiazolil-fenolok új fenil-piperazin-származékok előállítására
5 182290 6 dók, -hidridek, -alkoholátok, különösen a nátrium- és káliumvegyületek ; a bázisos oxidok, például alumíniumoxid vagy kalcium-oxid ; szerves tercier bázisok, például piridin vagy kevés szénatomos trialkil-aminok, például trimetil-amin és trietil-amin. Ilyenkor az alkalmazott alkilezőszerhez viszonyítva a bázist katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus menny' 4gben vagy csekély fölöslegben alkalmazzuk. Az 1,3,4-oxadiazolil-fenolokat az epibróm-hidrinnel vagy l,2-dibróm-propanol-2-vel előnyösen éter és poláris aprotikus oldószer keverékében, különösen előnyösen tetrahidrofuránból és hexametil-foszfortriamidból álló oldószerkeverékben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Továbbá meg kell említenünk, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületek egyszerű sav-bázis reakcióval egymássá átalakíthatok. így például 2,3-epoxi-propoxi-fenil-l,3,4-oxadiazol a megfelelő hidrogén-halogeniddel 2-hidroxi-3-haIogén-propoxi-fenil-l ,3,4-oxadiazollá alakítható ; ilyenkor hígító- vagy oldószerként a szokásos oldószereken kívül előnyösen alifás vagy ciklusos éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy kevés szénatomos alkohol, például metanol, etanol, propanol alkalmazható. Másrészt a 2-hidroxi-3- -halogén-propoxi-fenil-l,3,4-oxadiazolok bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -alkoholáttal vagy -hidroxiddal ; tercier szerves aminnal, például piridinnel vagy tercier alifás aminnal, különösen trimetil-aminnal vagy trietil-aminnal vagy piperidinnel 2,3-epoxi-propoxi-fenil-l,3,4-oxadiazolokká alakíthatók. Ezek a reakciók szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 60— 120 °C-on melegítve, gyorsíthatok vagy befejezhetők. A reakciót légköri nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson, adott esetben egyidejű melegítéssel hajtjuk végre. Ennek a reakciónak végrehajtására a kiindulási anyagokat előbb elkülönítjük vagy a reakciókeverékben állítjuk elő, és további elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül tovább feldolgozhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben az alifás oldallánc 2-helyzetben aszimmetrikus szénatom van, és ezek a vegyületek racemátként keletkeznek ; a racemátokat ismert módszerekkel, például optikailag aktív savak, például dibenzoil-borkősav, kámfor- 10-szulfonsav, ditoluil-borkősav vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsav segítségével diasztereoizomer sók előállításával optikailag aktív antipódjaikra választhatjuk szét. A kapott találmány szerinti vegyületeket adott esetben fiziológiailag elviselhető savak addíciós sóivá alakíthatjuk. Szokásos fiziológiailag elviselhető szervetlen savként például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, kénsav és szerves savként például oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav, benzoesav vagy a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldalain (Birkhäuser Verlag, Basel és Stuttgart, 1966) közöltek használhatók. A savaddíciós sókat rendszerint ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vagy ennek oldatát a megfelelő savval vagy ennek oldatával szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy kevés szénatomos ketonban, például acetonban, metil-etil-ketonban, metil-izobutil-ketonban vagy éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban reagáltatjuk. A jobb kristályosodás elérésére az említett oldószerek elegyeit is használhatjuk. Ezenkívül az (I) általános képletű fenil-piperazinil-származékok savaddíciós vegyületeinek farmakológiailag elviselhető vizes oldatait úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázist vizes savoldatban oldjuk. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói vérnyomást csökkentő gyógyszerekként a magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. A vérnyomást csökkentő hatást patkányokon próbáltuk ki. Összehasonlító anyagként az Urapidil elnevezésű vérnyomást csökkentő szert, amely — 6-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l -piperazinilj-propil-amino }-1,3-dimetil-uracil — használtuk. A vizsgálatra 1,78 g/kg uretánnal intraperitoneálisan érzéstelenített, 220—280 g súlyú hím Sprague-Dawlex patkányokat alkalmaztunk. A vérnyomást az aorta carotisban mértük. A vizsgálandó vegyületet intravénásán a vena jugularisba adtuk be. ED 20%-ként azokat a mg/kg-ként kifejezett adagmennyiségeket jelöljük, amely 20%-os vérnyomáscsökkenést eredményeztek. A vérnyomáscsökkentő hatáson kívül a heveny toxicitás LD 50 értékét mg/kg-ként kifejezve, szintén meghatároztuk, és 22—27 g súlyú NMRI fajú 10 nőstény egérből álló csoportokba intraperitoneálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. A terápiás szélesség az LD 50 és az ED 20% érték hányadosa. A találmány szerinti vegyületeknek erős vérnyomást csökkentő hatása van. Az I. táblázatból látható, hogy hatékonyságuk 2,5—22,5-ször nagyobb, mint az összehasonlításra használt Urapidilé, A terápiás szélesség 13-szorosa az Urapidilének. A 28 11 638 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat vegyületeivel ellentétben a találmány szerinti vegyületek nem ß-szimpatolitikus szerekként, hanem szelektív vérnyomást csökkentő, illetve antihipertenzív szerekként minősíthetők. I. táblázat Vegyület Vérnyomást csökkentő hatás1 Toxicités* Terápiás példa száma ED 20% Relatív hatékonyság* szélesség: 2. 0,022 1 8,55 56,2 2 540 7. 0,075 4 2,51 215 2 850 9. 0,008 40 22,50 215 25 600 10. 0,033 3 5,68 224 6 730 12. 0,019 5 9,69 162 8 300 16. 0,071 6 2,64 178 2 490 Urapidil 0,189 1,00 362 1 920 1 Uretánnal érzéstelenített patkány, intravénás alkalmazás. 2 Relatív hatékonyság, Urapidil=l,00. 3 Egerek. Intraperitoneális alkalmazás. 4 LD 50 ED 20% A találmány tárgya ezek szerint a szokásos vivő- és hígítószereken kívül hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ennek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó terápiás szerek és készítmények előállítására szolgáló eljárás is, valamint az új vegyületeknek a magas vérnyomás kezelésére való alkalmazása is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65-3
