182290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxadiazolil-fenolok új fenil-piperazin-származékok előállítására
7 132290 8 Az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti alkalmazási alakokban, szilárd vagy folyékony állapotban, például tabletták, kapszulák, porok, granulátum, drazsék vagy oldatok alakjában használhatjuk és szokásos módon állíthatjuk elő. A hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például talkummal, arab mézgával, szacharózzal, tejcukorral, gabona- vagy rizskeményítővel, burgonyaliszttel, magnézium-sztearáttal, alginátokkal, tragant mézgával, karragenáttal, polivinil-alkohollal, polivinil-pirrolidonnal, vizes vagy nemvizes vivőanyagokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgáló- és/vagy tartósítószerekkel dolgozhatjuk fel. [Lásd L. G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics]. Az így kapott készítmények a hatóanyagot rendszerint 0,001 és 99 súlyszázalék közötti mennyiségben tartalmazzák. Az előnyös gyógyszerkészítmények perorális beadásra alkalmas alakban vannak. Ilyen készítmények például a tabletták, film-tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a késleltetett hatású készítmények. Parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények, például injekciós oldatok szintén készíthetők. Megemlítjük ezenkívül a végbélkúpok alakjában levő gyógyszerkészítményeket. Megfelelő tablettákat például a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinil-pirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, tejcukorral ; szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyaggal, így keményítővel vagy zselatinnal; síkosítószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást előidéző anyaggal, például karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat úgy állítjuk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat szokásos módon drazsébevonatként használt anyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsébevonat több rétegből is állhat, ilyenkor a tablettáknál említett segédanyagokat lehet használni. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ízét például vanillin vagy narancskivonat hozzáadásával javíthatjuk. Tartalmazhatnak ezenkívül szuszpendálószereket, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, tartósítószereket, például p-hidroxibenzoátot. Hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot iners vivőanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba zárjuk. Alkalmas végbélkúpokat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot erre a célra szánt vivőanyaggal, például közömbös kémhatású zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve ezek származékaival keverjük össze. A találmány szerinti vegyületek adagolása a beteg korától, állapotától és testsúlyától, valamint az alkalmazás módjától függ. A napi hatóanyag-mennyiség rendszerint 5—100, előnyösen 10—80 mg lehet. A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. I. A kiindulási vegyületek előállítása I. példa orto-1,3,4-Oxadiazolil-2-fenol 90 g (0,6 mol) szalicilsav-hidrazidot és 355,2 g (2,4 mol) orto-hangyasav-cetilésztert 22 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A fölös orto-hangyasav-észtert ledesztillálva és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítva 62,9 g (64,7%) színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 112—113°, II. példa orto-(5-Metil-1,3,4-oxadiazolil-2-)-fenol 90 g (0,6 mol) szalicilsav-hidrazidot és 388,8 g (2,4 mol) orto-ecetsav-trietil-észtert 500 ml n-propanolban 84 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverék lehűlése után a csapadékot szűrőn szívatással elválasztva és toluol-petroléter elegyéből átkristályosítva, színtelen kristályokként 47 g (26,7%) terméket kapunk. Olvadáspontja 74—16°. III. példa meta-1,3,4-Oxadiazolil-2-fenol Az I. példával analóg módon előállítva 83 g (86%) színtelen, 215—216° olvadáspontú kristályokat kapunk. IV. példa meta-(5-Metil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenol A II. példával analóg módon előállítva 94 g (89%) színtelen, 174—175° olvadáspontú kristályokat kapunk. V. példa para-l,3,4-Oxadiazolil-2-fenol Az I. példával analóg módon előállítva, 87 g (89,5%) színtelen, 215° olvadáspontú kristályokat kapunk. VI. példa para-(5-Metil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenol A II. példával analóg módon előállítva 101 g (96%) színtelen, 232° olvadáspontú kristályokat kapunk. VII. példa 2,3-Epoxi-propoxi-2-( 1,3,4-oxadiazolil-2)-benzol A VIII. példával analóg módon dolgozva 4,3 g (55%) világossárga olajat kapunk. Mágneses rezonanciaspektruma — a várakozásnak megfelelően — a következő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
