182290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-oxadiazolil-fenolok új fenil-piperazin-származékok előállítására
3 182290 4 1 -[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxi]-3-[4-(2-etoxi-feni I)-piperazin i 1-1 ]-propanol-2, l-[3-(5-melil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxi]-3-[4-(4-fiuor-fenil)-piperazinil-1 ]-propanol-2, l-[3-(5-otil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxi]-3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinil-1 ]-propanol-2, l-[3-(5-etil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxij-3-[4-(2-etoxi-fenil)-piperazinil-l]-propanol-2, l-[3-(5-etil-l,3,4-oxadiazo!il-2)-fenoxi]-3-[4-(2-klór-fenil)-piperazinil-l]-propanol-2, l-[3-(5-propil-l,3,4-oxadiazoliI-2)-fenoxi]-3-[4-(2- -metoxi-fenil)-piperazinil-1 ]-propanol-2, l-[3-(5-terc-butil-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxi]-3-[4- -(2-metoxi-feniI)-piperazinil-1 ]-propanol-2, 1 -[4-(l ,3,4-oxadiazolíl-2)-fencxi ]-3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazinil-l]-propanol-2, l-[4-(5-metiI-l,3,4-oxadiazolil-2)-fenoxi]-3-[4-(3- -metoxi-fenil)-piperazinil-l]-propanol-2. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű l,3,4-oxadiazolil-2- -fenil-származékot — ebben a képletben R1 az I általános képletnél megadott jelentésű és A az (a) képletű vagy (b) általános képletű csoportot jelenti és ebben B nukleofug lehasadó csoportot jelent — egy (III) általános képletű fenil-piperazinnal — ebben a képletben R2 az I általános képletre megadott jelentésű — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötő szer jelenlétében ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk. A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Nukleofug lehasadó csoportként ezenkívül aromás vagy alifás szulfonsavcsoportok, például p-toluolszulfonsav-, p-bróm-benzolszulfonsav- vagy metánszulfonsavcsoport vehető figyelembe. A reakciót 10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, azaz szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között hajtjuk végre. A reakciót légköri nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklethatárok között melegítve végezzük. A kiindulási vegyületeket közvetlenül, azaz hígítóvagy oldószer hozzáadása nélkül lehet egymással reagáltatni. A reakciót azonban célszerűen iners hígító- vagy oldószer, például 1—4 szénatomos alkohol, így metanol, etanol vagy propanol, előnyösen izopropanol vagy etanol ; kevés szénatomos telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy ciklusos éter, így dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogén, így benzol vagy alkil-benzol, például toluol vagy xilol ; vagy telített alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán; kevés szénatomos alifás keton, így aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton; dialkil-formamid, így dimetil-formamid vagy dietil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy víz jelenlétében vagy az említett oldószerek elegyében hajtjuk végre. A (II) általános képletű cpoxidnak, például a 2,3- -epoxi-propoxi-fenil-l,3,4-oxadiazolnak egy III általános képletű fenil-piperazinnal való reagáltatásához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alkoholok, különösen etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten légköri nyomáson hajtjuk végre. A B csoport nukleofil szubsztitúciója esetén oldószerként kevés szénatomos alifás ketont, például acetont, dietil-ketont, metil-izopropil-ketont vagy metil-izobutil-ketont, ciklusos telített étert, különösen tetrahidrofuránt vagy dioxánt vagy dialkil-formamidot, például dimetil-formamidot használunk és előnyösen 90 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Megemlítjük, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként adott esetben az epoxid és egy halogén-hidrin keveréke is felhasználható, mivel a (II) általános képletű kiindulási vegyületek technikai előállításában bizonyos körülmények között ilyen keverékek keletkezhetnek. A B csoportnak az alkalmazott fenil-piperazin-szárniazék által való nukleofil szubsztituálására szolgáló előnyös munkamódszerben a reakciót savmegkötő szerként használt bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoholátok vagy egy tercier szerves amin, például piridin vagy trialkil-amin, így trimetil-arnin vagy trietil-amin. Az alkáli vegyületek közül különösen a nátrium- és káliumvegyületek vehetők figyelembe. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély fölöslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióban használt fenil-piperazin-származékot fölös mennyiségben egyidejűleg savmegkötő szerként is alkalmazni. A tökéletes átalakulás időtartama a reakcióhőmérséklettől függ, és általában 2—15 óra alatt fejeződik be. A reakcióterméket szokásos módon, például szűréssel elválasztva vagy a reakciókeverékből a hígító- vagy oldószer ledesztillálásával nyerhetjük ki. A kapott terméket szokásos módon tisztíthatjuk, például oldószerből átkristályosíthatjuk, vagy savaddíciós vegyületté alakíthatjuk vagy oszlopkromatografálást végzünk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a J. Maillard, M. Vincent és V. Van-Tri módszere [Bulletin de la Société Chimique de France (1966) 376. és következő oldalak] szerint előállított 1,3,4-oxadiazolil-fenolokat epi-halogén-hidrinnel vagy a,w-dihalogén-2-propanollal alkilezzük. Epihalogén-hidrinként epiklór-hidrin, epibróm-hidrin és epijód-hidrin és a, 6) -dihaIogén-2-propanolként különösen 1,3-diklór-2-propanol és l,3-dibróm-2-propanol jön számításba. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására az 1,3,4-oxadiazolil-fenolok reagáltatását célszerűen 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson hajtjuk végre. A reakciót célszerűen iners hígító- vagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban (ilyen például az aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton), 1—4 szénatomos alkoholban (ilyen például a metanol, etanol, propanol vagy butanol), telített alifás vagy ciklusos éterben (ilyen például a dialkil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), dialkil-formamidban (ilyen például a dimetil-formamid vagy dietil-formamid) vagy hexametil-foszfor-triamidban hajtjuk végre, vagy hígítóvagy oldószerként az alkilezőszer. fölöslegét alkalmazzuk. A reakciót előnyösen savmegkötő szerként használt bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
