182272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin előállítására
5 182272 6 200 ml acetont és feleslegben vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk 45 percig. Ezután a szilárd részt kiszűijük és háromszor 50 ml forró acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóleveket lehűtjük és a kapott kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szürletet betöményítjük 100 ml térfogatra, a kivált szilárd anyagot kiszüq'ük, a szűrletet kis térfogatra besűrítjük és szilikagélen acetonnal futtatva kromatografáljuk. A megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetát : éter= 1:4 elegyében szuszpendáljuk és szűrjük; 2,8 g dm szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 113—115 °C. Vékonyrétegkromatográfiásan futtatva szilikagélen 2-butanonnal az Rf érték 0,4. 4. példa N-metil-a-(nitro-metilén)- l-aziridin-metán-amin előállítása 1,48 g N-metil-(l-metil-tio)-2-nitro-etán-amin és 0,47 g etilén-imin 5 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten keveijűk 2 napig. A szuszpenziót csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten bepároljuk és a maradékot forró etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, az így kapott maradékot 50 ml etilacetátban szuszpendáljuk és szűrjük. A szürletet körülbelül 5 ml térfogatra pároljuk be és szilikagélen kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva. A megfelelő eluátumot (melynek Rf értéke szilikagélen etil-acetáttal végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás futtatással 0,28) csökkentett nyomáson bepárolva 0,33 g dm szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 118—119 °C. 5. példa 5-(Dimetil-amino-metü>furán-2-(metil-tiol) monooxalátjának előállítása 83,5 g kálium-karbonát, 22,9 g nátrium-metabiszulfit és 26,73 g 2-(formamidil-tio-metil)-5-(dimetil-amino-metil)-furán dimaleát 140 ml vízzel és 160 ml éterrel készített elegyéhez nítrogénatmoszférában szobahőfokon 24 órán át tartó keverés után 10 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk. Az elegyet további 2 órát keverjük, az éteres fázist elválasztjuk és 5 g nátrium-metabiszulfit és 8 g kálium-karbonát 60 ml vízzel készített oldatával mossuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk 1 óra hosszat, majd beleszúijük 7,6 g oxálsav 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába. A kivált szilárd anyagot (13,3 g) tetrahidrofuránból kristályosítva 12,20 g dm szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 116,5—119 °C. A 6—10. példák az (I) képletü ranitidin előállítását szemléltetik. 6. példa 0,9 g N-(2-klór-etíl)-N'-metil-2-nitro-l^-etán-diamin, 1,3 g 5-(dimetil-amíno-metil>furán-2-(metil-tiol) monooxa- Mt és 2,7 g kálium-karbonát 10 ml vízzel és 10 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát szobahőfokon, nitrogénatmoszférában keverjük 5 napon keresztül. A szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 ml vízzel keverjük össze és az így kapott szuszpenziót kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kétszer 10 ml etanollal extraháljuk. 20 ml tetrahidrofuránt, magnézium-szulfátot és derítő aktív szenet adunk az extraktumhoz és 1 óra múlva az elegyet szűrjük. A szürlet bepárlásával 1 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és metanol : 0,88 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxrd=79:1 arányú elegyével eluálunk. A megfelelő eluátumot bepároljuk és a 0,66 g olajos maradékot forró izopropil-acetáttal extraháljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így 0,4 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 65—68 °C; a mintát összekeverve az 1 565 966 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 15. példája szerinti termékből vett mintával olvadáspontcsökkenés nem tapasztalható. 7. példa 2,23 g 2-(fonnamidil-tio-metil)-5-(dimetil-amino-metil)-furán dimaleát, 0,9 g N-(2-klór-etil>N'-metil-2-nitro-l,2- -etán-diamín és 3,46 g kálium-karbonát 10 ml vízzel és 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keveijűk 5 napon keresztül. A szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk és kétszer 40 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és magnézium-szulfátot és 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. 18óra múlva azelegyetszűrjükésaszürletet bepároljuk, így félfolyékony terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és metanollal eluálunk. A megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, Így 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, melynek NMR spektruma megegyezik a 6. példa termékével. 8. példa 0,156 g 5-(dimetil-amino-metil)-fiirán-2-(metil-tiol) monooxalát, 0,05 g nátrium-ditionit és 0,15 g vízmentes nátrium-karbonát 0,4 ml vízzel készített oldatához 15 ml étert és feleslegben vízmentes nátrium-karbonátot adunk. Az elegyet bepároljuk csökkentett nyomáson, leszűrés után. A maradékhoz 0,072 g N-metil-a-(nitro-metilén)-l-aziridin-metánamint és 2 ml metanolt adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 98—100 °C hőmérsékletre hevítjük 1,25 óra hosszat, majd a terméket szilikagélen kromatografáljuk és metanol : 0,88 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxid elegyével (79:1) eluáljuk. A megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva 0,113 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek NMR spektruma azonos a 6—7. példák termékeiével. 9 példa 131 g 5-{dintetil-ammo-metilHurán-2-(metil-tiol)-mono-oxalát és 1,08 g N-(2-klór-etü)-N'-metil-2-nitro-l,2-etándíamin 20 ml vízzel készített oldatát 45 °C-on nítrogénatmoszférában keverjük, és hozzáadjuk 1,04 g kálíum-hidroxíó 3 ml vízzel készített oldatát. Az oldatot 45 “C-on keverjük két és fél óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 15 ólát. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és levegőáramot vezetünk át rajta 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
