182272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin előállítására
3 ’82272 4 jelenlétében vizes közegben, vagy kálium-karbonát jelenlétében vizes-tetrahidrofurános közegben reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában folytatjuk le. Ha a (III) általános képletben R, és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt etilénimino-csoportot képez, a találmány szerinti eljárást végrehajthatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül. Alkalmazható oldószerek például a víz, valamilyen alkanol (például metanol) vagy a dimetil-formamid. A reakciót előnyösen melegítéssel hajtjuk végre, például 100 °C hőmérsékleten, inert atmoszférában, például nitrogénatmoszférában. A (II) képletű furán-származékot felhasználhatjuk közvetlenül vagy előállíthatjuk in situ a reakdóelegyben valamilyen savaddíciós sójából, például oxalátjából. Egy másik változat szerint, ha a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre, a (II) képletű furán-származékot előállíthatjuk in situ a (TV) képletű izotio-karbamid-származékból vagy annak valamilyen sójából, például bisz-maleátjából a reakció bázisos körülményei között. A (II) képletű furán-származékot előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő, (V) képletű alkoholszármazékot tiokarbamiddal reagáltatjuk tömény sav, például tömény sósav jelenlétében, így a (IV) képletű izotio-karbamid-származékot kapjuk, melyet azután valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy 5 n nátrium-hidroxiddal kezelve, előnyösen egy antioxidáns, például nátrium-ditionit vagy nátrium-metabiszulíit jelenlétében alakítunk a (II) képletű furán-származékká. Ha az így előállított szabad bázist izoláljuk, az stabil savaddíciós sójává alakítható a megfelelő savval, elsősorban oxálsawal való kezeléssel, amelyet előnyösen oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében hajtunk végre. Ha izolálni akarjuk a (TV) képletű izotio-karbamid-származékot, az előnyösen szintén valamilyen stabil sója, például bisz-maleátja alakjában választható el a megfelelő savval előnyösen oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében végrehajtott kezeléssel. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Rj jelentése —CH2CH2—L képletű csoport, ahol L jelentése halogénatom és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet —ahol a képletben L' jelentése valamilyen lehasadó csoport, például metil-tio-csoport — egy halogén-alkil-aminnal, például klór-etil-aminnal reagáltatjuk, a halogén-alkil-amint valamilyen sója, például előnyösen hidrokloridja alakjában alkalmazva. A reakciót megfelelő oldószerben, például vízben hajtjuk végre, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, célszerűen emelt hőmérsékleten, például 100 °C körüli hőfokon. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyek képletében R,R2N— jelentése etilénimino-csoport, előállíthatjuk úgy, hogy etilén-imint egy (VII) általános képletű nitro-etán-aminnal — ahol L" jelentése könnyen lehasadó csoport, például 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport — reagál tatunk. Az alkil-tiocsoport előnyösen metil-tio-csoport. A reakciót végrehajthatjuk egy megfelelő aprotikus oldószerben, például acetonitrilben. A (II) képletű fúrán-származék savaddíciós sói, az olyan (III) általános képletű vegyületek, melyek képletében RiR2N—jelentése etilénimino-csoport — azaz a (VIII) képletű vegyület —, a (IV) képletű izotio-karbamid-származék és annak savaddíciós sói egyaránt új vegyületek. A (II) képletű fúrán-származék és a (IV) képletű izotio-karbamid-származék nem nagyon stabil vegyületek, de úgy találtuk, hogy savaddíciós sóikká alakítva stabilizálhatok. Ilyen stabil savaddíciós só például a hidroklorid, szulfát, az alkil- és aril-szulfonát, az acetát, a fumarát, a maleát és a benzoát. A (II) képletű furán-származék előnyösen alkalmazható savaddíciós sója oxalátja, míg a (IV) képletű izotio-karbamid-származék előnyösen alkalmazható savaddíciós sója bisz-maleátja. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül. Az 1—5. példák a kiindulási anyagok előállítását szemléltetik. 1. példa 2-(Formamidil-tio-metil)-5-(dimetil-amino-metil)-furán dimaleátjának előállítása 3,1 g 2-(hidroxi-metil)-5-(dimetil-amino-metil)-furánt fokozatosan hozzáadunk 1,53 g tiokarbamid 5 ml tömény sósavval készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni 18 óra hosszat, majd 30 percig 98—100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük, 100 ml tetrahidrofuránt és feleslegben vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá és 30 perc múlva szűrjük. A szűrlethez hozzáadjuk 4,65 g maleinsav 40 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, a kivált csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk, így 8,1 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 144—145 °C. 2. példa 5-(Dimetil-amino-metil)-furán-2-(metil-tiol) monooxalátjának előállítása 7,76 g 2-(hidroxi-metil)-5-(dimetil-amino-metil)-furánt fokozatosan hozzáadunk 3,81 g tiokarbamid 12,5 ml tömény kénsavval készített oldatához. 18 óra eltelte után az oldatot 30 percig 98—100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd kis térfogatra pároljuk be. A maradékhoz 10 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, továbbá 10 g nátrium-ditionitot is adagolunk és az oldatot 1 óra múlva hatszor 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz 35 g bórsavat adunk és a szuszpenziót négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokhoz 2 g nátriumditionitot és feleslegben vízmentes nátrium-karbonátot adunk. 3 óra múlva az elegyet szűrjük és a szűrletet 6,3 g oxálsav 60 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatába csorgatjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk, így 5,84 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 116,5—118 °C. 3. példa N-(2-klór-etil)-N'-metil-2-nitro-l ,1-etán-diamin előállítása 5,93 g N-metil-(l-metil-tio)-2-nitro-etán-amin és 18,56 g 2-klór-etán-amin-hidroklorid 4 ml vízzel készített oldatához 98—100 °C hőmérsékleten 24 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 98—100 C-on keverjük 10 percig és csökkentett nyomáson (12—20 Hgmm) tartjuk 50 percig. Ezután 8 ml vizet adunk hozzá és az elegyet csökkentett nyomáson 98— 100 °C hőmérsékleten tartjuk 20 percig. A maradékhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
