182272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 182272 Bejelentés napja: (22) 1981.1. 8 . (21) (39-81) Elsőbbsége: (33) 1980.1. 8; (32) (80 00580, 80 00581), (33) 1980. XII. 8. (32) (80 39336) (31) Nagy-Britannia Nemzetközi osztályozás: (51) NSZO3 C 07 D 307/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) (42) 1983. IV. 28. Megjelent: (45) 1986. VIII. 31. / Szabadalmi Tér. ) Feltalálók: Szabadalmas: (72) Bradshaw John, vegyész, (73) Glaxo Group Limited, Clitherow John Watson, vegyész, London, Nagy-Britannia Hertfordshire, Nagy-Britannia (54) Eljárás ranitidin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü furánszármazék, a ranitidin előállítására. A ranitidint az 1S6S 966 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik, mint hatékony és szelektív H2-antagonistát, amelyet úgy állítanak elő, hogy kiindulási anyagként 2-(amino-etil-tiometil)-5-(dimetil-amino-metil)-furánt alkalmaznak. Ez a vegyület egy folyadék, amely ipari méretekben nehezen kezelhető, a találmányunk szerinti eljáráshoz alkalmazott kiindulási anyagok ezzel szemben 100 °C fölötti olvadáspontú szilárd anyagok, amelyek könnyű kezelhetősége jelentős előnyt biztosít az ismert eljáráshoz képest. A találmányunk szerinti eljárás további előnye az ismert eljáráshoz képest az, hogy nem jár káros melléktermékek képződésével. Az 1 S6S 966 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során metán-tiol keletkezik. Mivel a metán-tiolt nem szabad a levegőbe kiengedni, azt vagy el kell égetni vagy kémiai kezeléssel el kell bontani. Az elégetés igen energiaigényes és ezért költséges eljárás. A metán-tiol elbontásához bánnelyik módszer alkalmazása esetén 20 speciális, drága berendezések szükségesek. Ezzel szemben új eljárásunk során metán-tiol nem képződik, ezért a reakció szokásos egyszerű berendezésekben végrehajtható, egészségvédelmi és gazdaságossági szempontból egyaránt jóval előnyösebb az ismert eljárásnál. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az (I) képletü furánszármazékot, hogy a (II) képletü, adott esetben in situ előállított furán-származékot egy (III) általános képletü alkilezőszerrel reagáltatjuk. A (III) általános képletben R, jelentése —CH2CH2—L általános képletü csoport, ahol L jelen-2 tése valamilyen könnyen lehasadó csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy Rt és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy etilénimino-csoportot képez. Az L lehasadó csoport lehet például halogénatom előnyő- 5 sen klóratom. Ha a (ül) általános képletben R, jelentése —CH2CH2—L képletü csoport és R2 jelentése hidrogénatom, a találmány szerinti eljárást végrehajthatjuk valamilyen megfelelő oldószerben, például vízben, vizes tetrahidrofiiránban, dimetil- 10 formamidban vagy valamilyen alkanolban (például metanolban), vagy valamilyen keton-típusú oldószerben, például acetonban, előnyösen víz hozzáadása mellett. A reakciót előnyösen valamilyen bázis (úgymint egy alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, például kálium-karbonát vagy kálium- 15 — vagy nátrium-hidroxid), valamilyen alkoxid (például nátrium-metoxid) vagy egy tercier amin (például trietil-amin) jelenlétében hajtjuk végre megfelelő hőmérsékleten, például 10-30 °C-on. A reakciót előnyösen inert atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja szerint a (II) képletü furán-származékot a (III) általános képletü alkilezőszerrel kétfázisú rendszerben reagáltatjuk—például kloroformot és vizet alkalmazva—egy fázisátviteli katalizátor (például egy kvaterner ammóniumsó, úgymint benzil-trietil-ainmónium- 25 -klorid) és egy bázis (például nátrium-hidroxid) jelenlétében. Az alkilezési reakció különösen előnyösen hajtható végre úgy, hogy a (II) képletü furán-származékot a (ül) általános képletü alkilezőszerrel — ahol a képletben Rt jelentése — CH2CH2C1 képletü csoport és R2 jelentése hidrogénatom 30 — vagy egy alkálifém-hidroxid (például kálium-hidroxid) 182272 1
