182257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 182257 6 hatunk vízmegkötő szerek, például vízmentes nehézfém sók (így CuS04 vagy ZnCI2) vagy molekulaszűrő jelenlétében. A reakcióvizet azeotrop eltávolíthatjuk, amihez előnyösen szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt) használunk. Enyhe körülmények között észterezünk, ha a reakcióvizet kémiailag, például ekvimoláris mennyiségű karbodiimid (például N,N'-diciklohexil-karbodiimid) adagolásával kötjük meg, inert oldószert, például étert, dioxánt, benzolt vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk és bázist, így piridint adagolunk. A metilészter (illetve etilészter) előállítható úgy is, ha a szabad savat diazo-metánnal (illetve diazo-etánnal) inert oldószerben, például éterben, benzolban vagy metanolban reagáltaljuk. Ezenkívül az észter előállítható még a megfelelő sav fémsójának, előnyösen alkálifém-, ólom- vagy ezüstsójának és a megfelelő alkoholból képzett alkil-halogenidnek a reakciójával, inert oldószerben, például éterben, benzolban vagy petroléterben. Ezenkívül a kapott (I) általános képletű sav, illetve észter (R3 jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport) amidáló szerrel kezelve a megfelelő etanol-amiddá (R3=—NHCH2CH2OH) alakítható. Amidáló szerként elsősorban etanol-amint használunk. Dolgozhatunk egyéb inert oldószer jelenlétében vagy anélkül is. Oldószerként használhatunk szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt ; halogénezett szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt; étereket, így dietil-étert, tetrahidro-furánt vagy dioxánt; amidokat, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy foszforsav-hexametil-triamidot. Oldószerként használhatjuk az etanol-amin feleslegét is. Előnyös lehet egy katalizátor vagy dehidratálószer jelenléte is. Az amidálási hőmérséklet előnyösen (—20)—200 °C között van. Ha a szabad savból (R3=—OH) indulunk ki, célszerű az amidálást két lépcsőben végezni, amikor is a savat először sav-halogeniddé, például tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk és ezt reagáltatjuk az etanol-aminnal. Az (I) általános képletű racemátokat az irodalomban leírt módszerekkel optikai antipódjaira választhatjuk szét. Az (I) általános képletű savak (R3=—OH) például optikailag aktív aminokkal, így kininnel, brucinnal vagy sztichninnel diasztereomer sóvá alakíthatók, melyek kristályosítással szétválaszthatok és hidrolitikusan hasíthatok. Az (I) általános képletű bázisos vegyületek savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. Ehhez az átalakításhoz olyan savak alkalmazhatók, melyek fiziológiailag felhasználható sóvá alakulnak. így felhasználhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogénsavakat, foszforsavat, így ortofoszforsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy kétbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izo-nikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- vagy -di-szulfonsavat, lauril-kénsavat. Továbbá az (I) általános képletű savanyú vegyületek bázissal fiziológiailag alkalmazható fém- vagy ammóniumsóvá alakíthatók. Sóként szóba jöhet különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsó, továbbá a szubsztituált ammóniumsók, például dimetil-, dietil- és diizo-propil-ammóníum-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium- és dibenzil-etilén-diammónium-sók. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek felszabadíthatok savaddíciós sójukból erős bázissal, illetve fémvagy ammóniumsójukból savval kezelve. Felismertük továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kitűnnek antiarterioszklerotikus és lipidszint-csökkentő hatásukkal. így felhasználhatók mind a koleszterinszínt, mind a trigliceridszint csökkentésére. A szérumkoleszterint és a szérumtrigliceridet a Christ, G. A. et al. szerinti teljesen automatikus, enzimes módszerrel (Technicon Symposium 1978, Frankfurt) határozzuk meg a Röschlau által megadott koleszterin meghatározási (Röschlau, P. et al. 9th Int. Congr. on Clin. Chemistry, Toronto 1975, Abstr. No. 1.) és a Wieland által publikált triglicerid meghatározási módszerre [Bergmeyer, H. U. (Ed): Methoden der enzymatischen Analyse, Chemise, Weinheim Bergstrasse, 1962] támaszkodva. Továbbá az a- és a ß-lipoproteinek aránya az új vegyületek hatására az a-lipoproteinnövekedés felé eltolódik. A lipoproteineket a Kostner szerinti polianionos módszerrel [Kostner, G. M. : Clin. Chem. 22, 5, 695 (1976)], és az ehhez kapcsolódó, fent megadott HDL-koleszterínmeghatározással mérjük. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik tehát felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításához, valamint más gyógyszerhatóanyagok köztitermékeiként. Az antiarterioszklerotikus és lipidszint-csökkentő hatású gyógyszerkészítmények találmány szerinti előállítása során az (I) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, elkeverjük legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal és a keveréket adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas formára alakítjuk. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek enterális vagy helyi adagolásra alkalmasak és az új vegyületekkel nem reagálnak, így például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz vagy keményítő, a magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális adagoláshoz különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupot, folyadékot vagy cseppeket, rektális adagoláshoz szuppozitóriumot, parenterális adagoláshoz oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziót, emulziót vagy implantációt, helyi adagoláshoz kenőcsöket, krémeket vagy púdereket használunk. Amennyiben a gyógyszert darabos por formájában használjuk fel, úgy a csomagolóanyag, így a papírtasak vagy pápírkapszula is alkalmas hordozóanyagnak. Az új anyagok liofilizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmény előállításához. A megadott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálószereket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
