182257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 182257 8 és/vagy hálósítószereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, szín-, ízés/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények egy vagy több más hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók az emberi test terápiás kezelésére, valamint betegségek leküzdésére. Az (I) általános képlet ű vegyületek különösen alkalmasak megemelt szérumlipidszintet és/vagy az LDL- és/vagy VLDL-frakció javára eltolódott lipoproteinszintet okozó betegségek, primer és szekunder hiperlipoproteinémia, amely felléphet xantomatózissal vagy anélkül, arterioszklerózis (koronaszklerózis, cerebrális szklerózis, perifériális szklerózis), diabetikus angiopatia (diabetikus retinopatia) leküzdésére és/vagy megelőzésére. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket általában az ismert és a kereskedelemben forgalmazott lipidszintcsökkentőkkel (például a Clofibrát) analóg módon alkalmazzuk, előnyösen 10—1000 mg, különösen 50—500 mg per adagolási egységdózisban. A napi dózis előnyösen 0,2 -100 mg/kg testsúly között van. A konkrét betegre vonatkozó külön dózist azonban a legkülönbözőbb faktorok befolyásolják, például a felhasznált speciális vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, valamint tápláléka, az adagolás módja, ideje, a kiválasztódási sebesség, a hatóanyagkombináció és a mindenkori betegség súlyossága. A legelőnyösebb az orális adagolás. A következő példák azon (I) általános képletű vegyületek előállítását tartalmazzák, melyek különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. Előállítási példák A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” azt jelenti, hogy a reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgélen) és/vagy kristályosítjuk. 1. példa 2,3 g fémnátriumot feloldunk 80 ml etanolban és 21,1 g 6-etoxi-2-merkapto-benzotiazolt adunk hozzá és feloldódásig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 25,7 g 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilésztert, egy éjszakán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2-(6-etoxi-benzotiazo1- -2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 92—94 C. Kitermelés: 80%. Az 1. példával analóg módon kapjuk a következő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzotiazol-2-il-merkaptidból és a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-ecetsavvagy -propionsav-észterből kiindulva : 2 3 4 2. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter, olaj : 3. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter, olaj ; 4. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-etilészter, olaj ; 5. 2-(benzotiazol-2-iI-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-etilészter; 6. 2-(benzotiazoI-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav-etilészter; 7. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-etilészter ; 8. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-etilészter; 9. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-píridil)-propionsav-etilészter; 10. 2-(4-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter; 11. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-feniI-ecetsav-etilészter ; op. : 62—64° ; 12. 2-(5-kIór-benzotiazol-2-iI-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter ; op. : 72—73° ; 13. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-etilészter, op. : 105—107° ; 14. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-etilészter ; 15. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav-etiiészter; 16. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridiI)-propionsav-etilészter; 17. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-etilészter ; 18. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-etilészter; 19. 2-(6-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter; 20. 2-(7-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter ; 21. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter ; 22. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter ; 23. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter ; 24. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter ; 25. 2-(6-metoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter; 26. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter; 27. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-i!-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-etilészter; 28. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-i!-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-etilészter; 29. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-iI-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav-etilészter ; 30. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-etilészter; 31.2- (6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-etilészter,' 32. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-etilészter ; 33.2- [6-(n-butoxi)-benzotiazol-2-il-tio]-2-fenil-ecetsav-etilészter ; A 2—33. példák szerinti vegyületek 65—85% kitermeléssel állíthatók elő. 34. példa 2,3 g fémnátriumot feloldunk 250 ml etanolban, hozzáadunk 13,5 g 2-merkapto-benzotiazolt és végül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
