182257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazol-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 182257 4 R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport, R3 jelentése hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxicsoport; (lc) csoport R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport, R3 jelentése hidroxil- vagy etoxicsoport, R4 jelentése hidrogén- vagy 5-klóratom vagy 6-etoxicsoport ; (ld) csoport R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése fenil- vagy 2-piridilcsoport, R3 jelentése —NHCH2CH2OH képletű csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek oldalláncában egy aszimmetrikus szénatom van, és az R3 és/vagy R4 szubsztituensek további aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. így a vegyületek előfordulhatnak racém formában, s ha több aszimmetrikus szénatom is van, úgy több racém forma keverékeként, valamint optikailag aktív formában is. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az irodalomban ismertetett eljárásokkal analóg módon (lásd Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart ; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc, New York), és olyan reakciókörülmények között, melyek a szóbanforgó átalakításhoz ismerték és alkalmasak. Ennek során használhatjuk az itt közelebbről nem ismertetett módszereket is. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk in situ is, oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az X1, illetve R2 csoportokban a tiolcsoportot funkcionálisan megváltoztathatjuk, előnyösen merkaptid, különösen fém-, például alkálifém-, földalkálifém- vagy nehézfém-merkaptid, például nátrium-, kálium-, ezüst-, ólom-, cink- vagy higany-merkaptid formájában alkalmazzuk. Az X1, illetve X2 csoportokban a hidroxilcsoportot funkcionálisan megváltoztathatjuk, előnyösen reakcióképes észter, például alkil-szulfonát (ahol az alkilcsoport 1—6 szénatomos, például metán-szulfoniloxi-) vagy aril-szulfonát (ahol az arilcsoport különösen 6—10 szénatomos, például benzol-szulfoniloxi, p-toluol-szulfoniloxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniloxicsoport) formájában alkalmazzuk. Az (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, részben újak. A nem ismert kiindulási anyagok azonban előállíthatok az ismertekkel analóg, önmagában ismert módon. így például a (II) képletű 2- -halogén-benzotiazolok (X1 jelentése klór-, bróm- vagy j óda tóm) előállíthatok a megfelelő benzotiazol [megfelel az (I) általános képletnek, de X’ helyén hidrogénatom van] vagy fenil-mustárolaj foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal történő halogénezésével. A (III) képletű 2-halogén-ecetsav-, illetve -propionsavszármazékok (X2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) hasonlóképpen az alapot képző ecetsav-, illetve propionsav-származék [megfelel a (II) általános képletnek, de X2 helyén hidrogénatom van] halogénezésével állíthatók elő. A (II), illetve (III) általános képletű merkaptovegyületek (X1, illetve X2=—SH) a halogénvegyületekből állíthatók elő NaSH-val reagáltatva. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során bázis, például fémoxid, így ezüst-, ólom-, cink-, higany- vagy kalcium-oxid ; fémhidroxid, különösen alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxid, így nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalcium-hidroxid ; alkáli- vagy földalkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát; alkáli- vagy földalkálifém-hidrid, például nátrium- vagy kálium-hidrid ; alkáli- vagy földalkálifém-alkoholát, például nátrium- vagy kálium-metilát, nátrium- vagy kálium-etilát, kálium-terc-butilát ; szerves bázis, például trietil-amin vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében dolgozunk. Tulajdonképpen megfelel minden sóképző (merkaptidképző) bázis. A (II), illetve (III) általános képletű merkaptovegyületek (X1, illetve X2——SH) és a bázis reakciójakor köztitermékként általában a megfelelő merkaptid képződik. Ha reakciópartnerként (III) általános képletű halogén-karbonsavat (R3 =—OH) alkalmazunk, akkor azt valamilyen só (például nátrium-, kálium-, lítium- vagy báriumsó) formájában használjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója során előnyösen oldó-, illetve szuszpendálószer jelenlétében dolgozunk, de lehet ezek nélkül is. Oldó-, illetve szuszpendálószerként általában szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; alkoholokat, így metanolt, etanolt, izo-propanolt, n-propanolt, n-butanolt vagy terc-butanolt ; étereket, így dietil-étert, diizo-propil-étert, tetrahidro-furánt, dioxánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert ; amidokat, így acetamidot vagy dimetil-formamidot; nitrileket, így acetonitrilt ; szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot; vizet valamint ezek keverékét használjuk. A reakció során a hőmérsékletet célszerűen 0—200 °C, előnyösen 20—150 °C közé állítjuk be. A reakcióidő mintegy 10 perc és több nap között van az alkalmazott körülményektől függően. Ha oldószer nélkül dolgozunk, például a (II) általános képletnek megfelelő nátrium-merkaptid (X‘=—SNa) és egy bróm-karbonsavsó (például Br—CR'R2—COONa) összeolvasztásával, akkor magasabb, például 300 °C-os hőmérséklet is szóba jöhet. Előnyös lehet, ha inert gáz, például nitrogén vagy argon alatt dolgozunk. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület R3 csoportját elszappanosító, észterképző vagy amidáló szerrel kezelve másik, az R3 jelentésébe eső csoportra cseréljük. így egy (I) általános képletű észtert (R3 jelentése I—4 szénatomos alkoxicsoport) az ismert módon a megfelelő savvá (R3 jelentése —OH) szappanosítunk, előnyösen lúgos közegben, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkohollal, így metanollal, etanollal vagy izo-propanollal, kívánt esetben víz jelenlétében, 0—100 °C, előnyösen 20—80 °C közötti hőmérsékleten végzett hidrolízissel. A kapott (I) általános képletű savak (R3 = =—OH) az irodalomban leírt módszerekkel észteresíthetők, például ha a megfelelő R3—H képletű (R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport) alkohollal reagáltatjuk, előnyösen szervetlen vagy szerves savak, így sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, trifluor-ecetsav, benzol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav, vagy savanyú ioncserélő jelenlétében, oldószerben vagy anélkül, így benzolban, toluolban vagy xilolban, 0 —150 °C közötti hőmérsékleten. Az alkoholt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Ezenkívül dolgoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
