182250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-oxo-szteroidok előállítására
1 182250 2 A találmány tárgya 11-oxo-szterodiok előállítása 9a-halogén-11 ß-hidroxi-szteroidokbol. Halogénatom alatt klór- vagy brómatom értendő. A találmány szerint előállítható vegyületek vagy már ismert, biológiailag hatásos vegyületek, vagy köztitermékként szolgálnak ilyen hatásos vegyületek előállítására. így a 1 l-oxo-5a-pregnánok és a megfelelő D-homo-származékok intravénás érzéstelenítőszerként ismertek. A 4-pregnén-3,l 1,20-trionból kortizont és egyéb kortikoidokat állíthatunk elő. 11-oxo-szteroidokat ismert módszerekkel állíthatunk elő a megfelelő A9°1)-szteroidokból, ahol először hipobrómos savval brómhidrint képezünk, ezután a 9a-helyzetű brómatomot például tributil-ón-hidriddel redukálva eltávolítjuk és végül a llß-hidroxi-vegyületet 11-oxo-vegyületté oxidáljuk. Az ismert kémiai módszereknek azonban hátrányuk, hogy vagy többlépésesek vagy kitermelésük nem kielégítő. A találmány szerinti reakció lefolyása meglepő, mivel az volt várható, hogy az illető vegyületet olvadáspontjuk feletti hőmérsékletre hevítve termikus bomlás és átrendeződés lép fel. Egészen más reakciókra is számítani lehetett. Például 9a-klór-l lß-hidroxi-A''4-3-oxo-szteroidokat kálium-acetát vagy -karbonát jelenlétében melegítve a megfelelő 9ß,llßepoxi-Al,4-3-oxo-szteroidokat kapjuk (Fieser Fieser, Steroids 1961, 743. old.), vagy AMl-hidroxi-szteroidokat kapunk, például kollidinban vagy piridinben melegítve (2 817 081 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat). A találmány szerinti eljárással azonban sztérikusan egységes vegyületeket kapunk. A kiindulási anyagként használt 9a-llß-hidroxi-szteroidok még további szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Szubsztituensként például rövidszénláncú alkilcsoportot, például a 2-, 6-, 16-, 18- és 21-helyzetben metilcsoport, és a 3-helyzetben a hidroxicsoport jön számításba. A 6-helyzetben egy további halogénatom, így fluor- vagy klóratom lehet. De alkinilcsoportok is, így a 17-helyzetben etinilcsoport, és a 3- és 20-helyzetben oxocsoportok szerepelhetnek. Egy metiléncsoport állhat az 1,2- és/vagy 6,7-helyzetben. Kettőskötések az 1-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben lehetnek. Aciloxicsoportok a 3- és/vagy 21-helyzetben fordulhatnak elő. A találmány szerinti eljárás nem korlátozódik a ciklopentano-fenantrén-sor szteroidjaira. A D-homo-sor szteroidjaira is alkalmazható. Ha a 17a-helyzetben acilezett hidroxilcsoport van, akkor ez a találmány szerinti reakciókörülmények között A16-helyzetű kettőskötés képződése közben lehasad. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagot a találmány szerint alkalmazott oldószerben oldjuk és 180—350 °C, előnyösen 200—300 °C hőmérsékleten 3—20 percen át melegítjük. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához alkalmas oldószerek az inert, magas forráspontú, aprotonos oldószerek, így például a bifenil, difenilén-oxid, dibenzil-benzol, oligoglikol-dimetil-éterek, így például a di-, tri- és poliglikol-200- dimetil-éter, valamint a poli-C4 „-alkándiol-dimetil-éter és ezek keverékei egymással. Ezek a folyadékok részben kereskedelmi forgalomban vannak. Dowtherm® A elnevezéssel a bifenil és dibenzo-furán eutektikus elegyét (forráspont körülbelül 285 °C), Marlotherm® S elnevezéssel dibenzilbenzol izomerek elegyét (forráspont körülbelül 390 °C) és Poliglikol-200-dimetil-éter elnevezéssel a pentaetilénglikoldimetil-éter homológjainak elegyét CH3(CH2CH20)nCH3, n = 2—10 (forrásponttartomány 240—350 °C) hozzák forgalomba. \ találmány szerint alkalmazott oldószert a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatott 2—50, előnyösen 5—20 súiyrésznyi mennyiségben használjuk. A találmány szerinti reakciót végezhetjük légköri nyomáson. Hőérzékeny anyagoknál, így például a 6-helyzetben halogénatomot tartalmazó Al,4-szteroidoknál ajánlatos csökkentett nyomáson dolgozni. A gyakorlatilag alkalmazható nyomás 1—30 mmHg. A reakcióelegyet célszerű védőgáz-atmoszféra, így például nitrogéngáz alatt melegíteni, hogy az oxigén hatását kizárjuk. Az anyag szilárd állapotban, védőgáz alatt történő bevitele is előnyös az előzőleg kívánt hőmérsékletre melegített oldószerbe. A termolízis lefolyása vékonyréteg-kromatográfiásan könnyen követhető. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük és szokásos módon, így szűréssel, mosással és eluálással dolgozzuk fel. Előnyös feldolgozási forma az oldószer eltávolítása vízgőzdesztillációval, a maradék szárítása és átkristályosítása. Általában véve a találmány szerinti eljárás előnye az, hogy egy nagyon egyszerű műveletből áll. Az anyagot az oldószerben melegítjük és a reakció után ismét elválasztjuk az oldószertől. Az eljárás további előnye, hogy a lehasított hidrogénklorid illetve a könnyen illanó szerves savak, így az ecetvagy propionsav melegítésekor eltávoznak a reakcióelegyből. Semlegesítésre nincs szükség. Savkatalizált átrendeződés, így például a A'’4-3-oxo-szteroidok dienon-fenol-átrendeződése egyáltalán nem léphet fel. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa 1 g 9a-klór-l lß-hidroxi-16a-metil-21-trimetiIacetoxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont 4 ml Marlotherm® S-ben argongáz alatt 5 percen át 300 °C olajfürdő-hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés után toluollal hígítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 650 mg 16a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4-pregnadién-3,ll,20-triont kapunk. Olvadáspont: 201—202,5 °C (aceton-hexán), 2. példa ’ 3 g 9a-klór-l lß-hidroxi-16-a-metil-21-trimetilacetoxi-l,4- pregnadién-3.20-diont 10 mo Poliglikol-200-dimetil-éterben (forrásponttartomány 240—350 °C) argongáz alatt 8 percen át 300 °C olajfürdő-hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés után 200 ml jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatjuk és szántjuk. Aceton-hexán-elegyből átkristályosítva 1,4 g 16a-metil-21 -trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,11,20-triont kapunk, amely az 1. példában előállított vegyülettel azonos. 3. példa 1 g 9a-klör-17a,21-dipropionoxi-llß-hidroxi-16ß-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont szilárd állapotban 10 ml 280 °C-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
