182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
3 182233 4 lindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropilacetamid] (Id képletű vegyidet). Azt találtuk, hogy a fenti A), B), C) és D) optikailag aktív izomerek közül az egyik lényegesen hatásosabb a többinél aritmia kezelésénél, s emellett meglepő módon azoknál kevésbé toxikus. Ez az előnyösebb, de kevésbé toxikus aritmia ellenes szer a találmány szerinti eljárással előállított B izomer, vagyis a [2R-{2a,3a,5(Rx)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil]-bisz(oxi)}-bisz[N,N-dipropil-acetamid] szerkezetű Ib képletű vegyület. A találmány szerinti C) eljárással az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a II képletű 1,2,3,4- -tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt egy III általános képletű halogénacetamiddal — ebben a képletben X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatjuk, és így egy IV általános képletű 2,2'-[l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiil]-bisz(oxi)]-bisz[szubsztituált acetamid]-ot kapunk. AIV általános képletű vegyületek a köztitermékeknek egy új csoportját képviselik, és szintén hatásosak akut szívizominfarktus ellen, amint azt A. S. Harris kísérlete jelezte [„Delayed Development of Ventricular Extopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusion”, Circulation 1, 1318—1328 (1950)]. A fenti reakciót úgy végezzük, hogy a II és III általános képletű vegyületeket körülbelül 1 : 2—1: 4 mólarányban alkalmazzuk, és bázis, így nátrium-hidrid vagy nátrium-amid jelenlétében, oldószerben, így dimetilszulfoxidban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy dioxánban reagáltatunk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 5—72 órán át körülbelül 0—50 °C-on tartjuk. Az ily módon előállított IV általános képletű benziloxi-vegyületet ezután hidrogénező katalizátor, így palládium-szén vagy platina-oxid jelenlétében, rövidszénláncú alkanol oldószerben így etanolban, hidrogénezve a megfelelő hidroxi-származékká redukáljuk, és így egy V általános képletű hidroxi-vegyületet állítunk elő. Az V általános képletű vegyületek ugyancsak új köztitermékek, és hatásosak akut szívizominfarktus ellen. Az előállított V általános képletű vegyületet nátrium-hidroxidot tartalmazó iners oldószerben, például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy vízben, epiklórhidrinnel reagáltatjuk, így a megfelelő epoxiszármazékká alakítjuk, majd a VII általános képletű epoxidot képezzük. A fenti reakciót előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, erélyes keverés közben, 0,5—7 órán át végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót vízmentes dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban végezzük, kondenzálószerként nátrium-metoxidot használva, 5—30 °C hőmérsékleten, 3—20 órán át. Egy másik módszerrel a VII általános képletű vegyületet egy XV általános képletű epoxidiol [cisz- vagy transz, J. Med. Chem. 21, 913 (1978)] halogénacetamiddal végzett alkilezésével állítjuk elő, ahogyan a II általános képletű vegyületeknek IV általános képletű vegyületekké végzett átalakításánál eljártunk. A VII általános képletű epoxidokat átalakítjuk az I általános képletű vegyületekké, úgy, hogy egy VII általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű am innal reagáltatunk. Ennél a reakciónál a VII általános képletű epoxid és a VIII általános képletű amin mólaránya körülbelül 1 : 1—1: 10, és a reakciót rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében 5—24 órán át végezzük. A II képletű l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3- -naftalindiolt előállíthatjuk a megfelelő IX képletű trióiból, úgy, hogy ez utóbbit először a megfelelő X képletű acetoniddá alakítjuk [J. Med. Chem, 21, 913 (1978)], és az OH-csoportok cisz-konfigurácíóban vannak (ezt használjuk a cisz-konfigurációjú I általános képletű vegyületek előállítására). Ezután a X képletű acetonidot gyenge bázis jelenlétében benzilhalogeniddel reagáltatva a megfelelő XI képletű benziloxi-származékká alakítjuk. A XI képletű benziloxi-származékot ezután gyenge savval, például ecetsavval reagáltatva kapjuk a II képletű l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiolt. A II képletű l,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3- -naftalindiolt úgy is előállíthatjuk, hogy a IX képletű trióit oldószerben, így dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban 1 ekvivalens bázissal, így nátrium-metoxiddal közvetlenül alkilezzük b) Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy XII általános képletű 5-[3-alkilamino-2-hidroxi-propoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naf - talindiolt [J. Med. Chem. 21, 913 (1978) és a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ; a vegyületet (vagy egyes izomerjeit, amelyek a szokásos kémiai gyakorlattal egymástól szétválaszthatok) ezek az irodalmi helyek ismertetik] szénhidrogén oldószerben, így xilolban vagy toluolban egy aromás aldehiddel, így benzaldehiddel a visszafolyatás hőmérsékletén 1—3 napig reagáltatunk, miközben a vizet folyamatosan elvezetjük, és így egy XIII általános képletű fenil-oxazolidin-védett köztiterméket kapunk. A XIII általános képletű vegyületet halogénacetamiddal alkilezzük, ahogyan azt a II képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületekké végzett átalakításánál már említettük, s így egy XIV általános képletű alkilezett köztiterméket kapunk. [A XIV általános képletű vegyületek új köztitermékek.] Ezután vizes ásványi savval hidrolizálva eltávolítjuk az oxazolidinil-védőcsoportot, és így egy I általános képletű vegyületet kapunk. Az 5-[3- {(1,1 -dimetil-etil)-amino}-2-hidroxi-propóxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-cisz-naftalindiol [J. Med. Chem. 21, 913 (1978) és a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] egy mintáját például acetonitrilből frakcionált kristályosítással két racemátra választhatjuk szét, az Rí és RII rácemátokra. Az Rí racemátot — amely a 2S,3R,5SX és 2R, 3S, 5RX entantiomerek 1: 1 arányú keveréke (XXV és XXVI képletű vegyületek) — szénhidrogén oldószerben aromás aldehiddel, például benzaldehiddel reagáltatva a fenil-oxazolidinvédett köztiterméket kapjuk. Ezt halogénacetamiddal, például dipropil-klóracetamiddal alkilezzük, majd a fenil-oxazolidinil-védőcsoportot eltávolítjuk, s így kapjuk a megfelelő I általános képletű vegyületet, mint a két enantiomer 1 : 1 arányú keverékét. Úgy is eljárhatunk, hogy az Rí racemátot egy optikailag aktív sav, így a dibenzoil-1-borkősav sójává alakítjuk, és frakcionált kristályosítással az enantiomer sókat szétválasztjuk. A szétválasztott enantiomer sókat különkülön semlegesítve, az egyes enantiomereket kapjuk. Az egyes enantiomereket ezután az említettek szerint aromás aldehiddel reagáltatjuk, s így kapjuk a fenil-oxazolidinil-védett köztiterméket. Ezt a köztiterméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
