182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
5 182233 6 a fentiek szerint halogénacetamiddal alkilezzük, majd a fenil-oxazolidinil-védőcsoportot eltávolítva a megfelelő I általános képletű vegyületet kapjuk az egyik enantiomer alakjában. Ha a különböző izomereket szét akarjuk választani, igen előnyösen úgy járunk el, hogy első műveletként a IX képletű trióit egy XV általános képletű (R)alkil- vagy aril-szulfonil-szol-ketállal (egy -l,3-dioxalán-4-metanol-, 4-alkil- vagy -aril-szulfonát-észter) reagáltatjuk, s így a XVI és XVII általános képletű l,2,3,4-tetrahidro-5-(l,3- -dioxolán-4-il)-metoxi-2,3-naftalindiol szétválasztható izomereket kapjuk. ([A] reakcióvázlat.) A XV általános képletű szulfonát-észtereket a megfelelő XVIII általános képletű alkoholokból a szokásos szulfonálási eljárásokkal állítjuk elő. A XVIII általános képletű l,3-dioxolán-4-metanol-vegyületeket és toluol-szulfonát-észtereik előállítását J. J. Baldwin és társai ismertették [J. Org. Chem. 43, No. 25, 4876 (1978)], ennél az eljárásnál a dioxolán acetonból származik, a XV általános képletű vegyület például (R)-3-toziloxipropándiol-acetonid, és R jelentése metilcsoport. Használhatunk azonban az irodalomból ismert, nem acetonból, hanem más karbonilvegyületekből, így acetofenonból vagy benzaldehidből származó dioxolánokat is. A II képletű 1,2,3,4-tetrahidro-5-(fenil-metoxi)-2,3-naftalindiol helyett ilyenkor a XVI és XVII általános képletű köztitermékeket használhatjuk. Az előnyös eljárást, amely a legelőnyösebb vegyület, a [2R- (2«,3a,5(Rx) }]-2,2 {5- {3-[( 1,1 -dimelil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropiI-acetamid] B izomerének az előállítására is szolgál, a [B] reakcióvázlat szemlélteti. c) A [B] reakcióvázlat szerinti eljárással a cisz-5,6,7,8- -tetrahidro-l,6,7-naftalintrioIt iners oldószerben, így dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban feloldjuk, és az oldatot bázissal, így fémhidriddel, például nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal kezeljük (a triói és a bázis mólaránya előnyösen 1 : 1), előnyösen olajos diszperzióban. A gázfejlődés megszűnése után egy (R)-alkil- vagy aril-szulfonil-szolketált, így (R)-tozil-szolketált (vagyis (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxoIán-4-metanol-4- -metil-benzolszulfonát-észtert vagy (R)-mezitilén-szulfonil-szolketált adunk a reakciókeverékhez, úgy, hogy a fenti vegyület és a naftalintriol mólaránya körülbelül 1 : 1—1,5 : 1 legyen. A reakcióelegyet iners atmoszférában keverjük, felmelegítjük körülbelül 30—80 °C-ra, és körülbelül 1—24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és átkristályosítjuk. így a XX képletű (1-izomer) és a XXI képletű (d-izomer) acetonid-köztitermékek keverékét kapjuk, ahol mindkét vegyület alkoholos hidroxilcsoportjai szabadok, míg a fenolos hidroxilcsoport éterré alakult át. A keveréket éterrel eldörzsölve a XX képletű 1-izomert elkülönítjük és átkristályosítjuk, majd egy N,N-dipropil-halogénacetamiddal, így N,N-dipropil-klór-, -jódvagy -bróm-acetamiddal együtt dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban feloldjuk (az acetamid és a XX képletű vegyület mólaránya körülbelül 2 : 1—3 : 1). Az oldathoz bázist, így fémhidridet, például nátriumhidridet (olajos diszperzióban) vagy nátriumamidot adunk, és az így kapott szuszpenziót iners atmoszférábán (előnyösen argonatmoszférában) szobahőmérsékleten körülbelül 1—48 órán át keverjük, s így a XXII képletű vegyületet kapjuk. A reakciókeverékből a megfelelő XXII általános képletű vegyületet extraháljuk, ezt megszárítjuk, és vízben szuszpendálva az acetonidgyűrű hidrolizálására használjuk, így képezzük a XXIII képletű vegyületet. A XXII általános képletű vegyület vizes szuszpenziójához rövidszénláncú alkanol oldószert adunk, ami lehet metanol, etanol vagy ezek keveréke, továbbá egy iners oldószert, például acetont vagy tetrahidrofuránt, és egy ásványi savat, így sósavat. A keveréket körülbelül 25— 95 °C hőmérsékletre melegítjük 120 percig vagy még tovább, lehűtjük, sűrű olajjá bepároljuk, amit tovább tisztíthatunk. Az így képezett XXIII képletű vegyületet bázisos oldószerben, például piridinben és/vagy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban feloldjuk, és az oldatot iners (előnyösen argon) atmoszférában körülbelül --(100—10) °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez mezitilénszulfonil-kloridot adunk, úgy, hogy ennek mólaránya a XXIII képletű vegyülethez körülbelül 1: 1— 1,5 : 1 legyen, és a reakcióelegyet 24 órán át vagy tovább 0 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyben jelenlevő XXIVa képletű vegyületet oldószerrel extrahálva eltávolítjuk, és az alábbiak szerint ezt használjuk az Ib képletű B izomer előállítására. A XXIVa képletű vegyület terc-butilaminos oldatát zárt reaktorban (a XXIV képletű vegyület és az amin mólaránya körülbelül 1: 1—20: 1 vagy ennél több) legfeljebb 90 °C hőmérsékleten 48 óráig vagy ennél tovább melegítjük. Az így kapott oldatot iners szénhidrogén oldószerrel, például hexánnal, heptánnal vagy benzollal kezeljük, az oldatot szűrjük, és bepároljuk. Sűrű olajat kapunk, amelyből a B izomert elkülönítjük, és extraháljuk. A B izomer antiaritmiás hatása lényegesen felülmúlja az említett A, C és D izomerekét. Az I általános képletű vegyületek antiaritmiás hatásúak, amint ezt Harris koszorúér-lekötési kísérletei kutyákon igazolják [Harris, A. S. : Circulation, 1, 1318— 1328 (1950)], és emlős fajokban, például patkányokban és kutyákban aritmia kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, a gyógyszerészeti gyakorlat szerint orális vagy parenterális dózisformák, így tabletták, kapszulák, elixírek, injekciók vagy porok alakjában gyógyszerekké elkészíthetők. Az 1 napi dózis körülbelül 10 mg—2 g, előnyösen 125—175 mg, 2—4 részre osztva. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. 1. példa cisz-2,2'-[{l,2,3,4-Tetrahidro-5-(feml-metoxi)-2,3-naf-talin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] A) cisz-5,6,7,8-Tetrahidro-1,6,7-naftalin-triol-acetonid 5-4 g cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-triolt 50 ml 2,2-dimetoxi-propánban szuszpendálunk, és ezt a szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
